五苓散及其類方治療肝病研究進展*

陳梓洋 崔亞運 陳鵬蘭 李 媛 黃古葉△

1.廣西中醫(yī)藥大學研究生院 (廣西 南寧， 530001)； 2.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院

在飲食及環(huán)境等多因素影響下，肝臟疾病的發(fā)病率居高不下。雖然現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展日新月異，但肝病的治療依舊是世界難題。我國東漢名醫(yī)張仲景在《傷寒雜病論》中所載名方五苓散及其類方治療肝病屢屢有奇效，引起了研究熱潮。本文對近年來五苓散原方及其類方在治療肝病方面的研究進展做一綜述。

1 五苓散來源及作用機制

五苓散首見于《傷寒論》71條：“太陽病，發(fā)汗后，大汗出……微熱，消渴者，五苓散主之?！痹凇督饏T要略》痰飲咳嗽篇第31條亦出現(xiàn)：“假令瘦人臍下有悸……五苓散主之?！薄督饏T要略》消渴小便不利淋病第4條提出：“脈浮，小便不利……五苓散主之?！钡?條亦提出：“渴欲飲水，水入則吐者……五苓散主之?！备鶕?jù)條文，凡是“太陽蓄水證”，伴有口渴,小便不利,可伴或不伴煩躁，均可放心運用五苓散[1]。但是，五苓散不能單純理解為只治療“膀胱蓄水證”，內經(jīng)《素問·經(jīng)脈別論篇》早有云：“飲入于胃，游溢精氣……下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行。”水液的輸布代謝是由人體上中下三焦共同完成的，三焦氣化不利故水液輸布障礙，根據(jù)五苓散方證指導，其組方的意義在于助陽化氣，宣暢三焦以利水，由此來調節(jié)人體水液代謝[2]。

2 五苓散組成及功效

五苓散原方組成為豬苓十八銖 (去皮) 、澤瀉一兩六銖半、茯苓十八銖、桂枝半兩 (去皮)、白術十八銖。方中澤瀉用量最重，取其甘淡之性，利水滲濕之功，是為君；茯苓、豬苓為臣，增強利水滲濕之功；佐以白術健脾運化水濕，桂枝溫陽化氣以助利水。根據(jù)現(xiàn)代研究，按照張仲景原有劑量比例所組成的五苓散，利尿療效最佳。同時，研究表明五苓散具有提高腎小球濾過屏障、調節(jié)血壓及血脂、維持動脈血管壁功能、預防和治療肝細胞損傷的作用[3]。

2.1 澤瀉 近年來發(fā)現(xiàn)澤瀉可有效增加24 h尿量、擴張血管，從而降低門靜脈壓力，有效治療肝硬化腹水[4]。澤瀉還可以降低醉酒大鼠血液中的乙醇代謝，減少乙醇對肝臟的損傷從而保護肝臟[5]。其有效成分澤瀉多糖也可通過促進肝臟抗氧化水平，減輕氧化應激所致的肝損傷[6]。澤瀉醇提取物及23-乙酰澤瀉醇B(20)可激活法尼醇X受體(FXR)，改善肝臟中膽汁酸的積累及α-萘異硫氰酸酯、雌激素所致的肝臟病理改變[7]。澤瀉醇B(20)還可通過誘導細胞凋亡抑制MDA-MB-231細胞的生長，從而起到抗癌的作用[8]。綜上所述，澤瀉單藥對肝臟疾病具有獨特作用，其中以降低門靜脈壓力、減輕多種原因引起的肝細胞損傷、抗肝癌的作用最為顯著。

2.2 豬苓 劉瑞娟等[9]采用穩(wěn)健性檢驗分析方法進行藥理活性的統(tǒng)計回歸分析建模，認為豬苓活性水平度高達 0.97 的顯著度，具有極好的利水滲濕作用，高效且低毒性。其有效成分豬苓多糖可抑制血液中TC、TG、HDL-C水平表達，起到降血脂及防治酒精性脂肪肝的作用[10]。根據(jù)研究，豬苓還能作為一種良好的調節(jié)劑，有效調節(jié)包括肝臟和腎臟在內的器官生物鐘[11]。此外，豬苓還具有調節(jié)免疫功能的作用，豬苓多糖可以逆轉M2亞型巨噬細胞為M1巨噬細胞,提高巨噬細胞的免疫功能[12]。同時，豬苓多糖對免疫調節(jié)功能的調節(jié)具有雙向性，單獨作用時可以促進M1型巨噬細胞中 IL-1β、TNF-α、誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)和白細胞介素10(IL-10)的mRNA表達，而過度活化時也可增加抑炎因子的表達[13]。由此可見，豬苓對肝臟的作用多表現(xiàn)在加強機體水液代謝、降血脂、提高免疫功能、抑制炎癥因子活動方面。

2.3 茯苓 茯苓與豬苓相似，具有良好的利尿功效，且作用持久，與呋塞米相比，茯苓、豬苓利尿效果好的同時對電解質，尤其是Na+和Cl-影響小，適合長期應用[14]。其有效成分茯苓多糖(PCP)可通過抑制細胞死亡、降低肝細胞炎癥應激Hsp9生物活性，對乙酰氨基酚所致的肝損傷起到良好的肝保護作用[15]。不僅如此，PCP還可促進小鼠血清IgA、IgG和IgM的生物合成，提高機體免疫功能，且存在劑量-效應關系,作用隨PCP濃度的增大而增強[16]。而另一有效成分茯苓三萜亦能有效降低血液中ALT及AST水平，減輕肝臟損傷及肝纖維化程度[17]。宋波等[18]通過稀堿浸提法將PCP改性為羧甲基茯苓多糖，羧甲基茯苓多糖在高濃度情況下對人肝癌細胞HepG-2的細胞毒性較茯苓多糖更強，其抗腫瘤意義更具應用前景。茯苓能減輕人體水鈉儲留，減輕肝細胞損傷的同時亦能提高機體免疫力，還在減輕肝臟纖維化程度及抗肝癌細胞方面有其獨特的優(yōu)勢。

2.4 白術 根據(jù)近年來的藥理研究，白術中含有的白術內脂Ⅰ具有抗黑色素瘤的作用，其機制可能為通過降低磷酸化JAK2和磷酸化STAT3的蛋白表達水平從而抑制JAK2/STAT3信號轉導[19]。白術內脂Ⅰ及白術內脂Ⅲ均可有效抑制炎癥[20]，其作用機制可能是通過核因子(NF-κB)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路抑制一氧化氮(NO)、前列腺素E2(PGE2)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和IL-6釋放[21]。由白術為主要成分組成的復合劑亦能有效降低肝臟甘油三酯含量及改善肝線粒體結構，有效治療非酒精性脂肪性肝病[22]。此外，白術還能有效保護胃黏膜，白術中所含的白術多糖成分通過與自由基結合可減少對氧化物歧化酶的消耗，從而抑制脂質過氧化作用[23]。總而言之，白術中的有效成分能有效保護胃黏膜、抑制炎癥表達，促進包括肝癌、胃癌在內的消化系統(tǒng)腫瘤細胞的壞死，同時對降低血脂水平亦有其作用。

2.5 桂枝 桂枝作為一味溫陽解表藥，在五苓散中地位看似不高，但其實早有研究表明，五苓散靜脈制劑實現(xiàn)利尿作用主要就是依靠桂枝、澤瀉和白術[24]。近年來研究表明，桂枝屬對肝病的治療也有顯著的作用。桂枝可通過調控法尼醇X受體通路改善肝細胞損傷，降低ALT、AST、TBil、TBA水平，對由α-萘異硫氰酸酯(ANIT)所引起的膽汁淤積性肝病具有積極作用[25]。而桂皮的主要成分桂皮酸可能通過激活caspase蛋白，在不影響正常細胞的情況下使人肝癌細胞Bel-7402、MHCC97等腫瘤細胞凋亡[26，27]。在傳統(tǒng)認知中，桂枝的作用一般表現(xiàn)在抗菌、抗病毒及解熱鎮(zhèn)痛方面。其實，桂枝屬對減少水鈉儲留、減輕肝細胞損傷、抗肝癌方面亦有其不為人知的顯著功效。

3 五苓散及其類方治療肝病

3.1 病毒性肝炎 根據(jù)現(xiàn)代研究，五苓散及其類方對多種病毒性肝炎的輔助治療療效令人滿意。夏本林[28]將55例甲型急性黃疸型肝炎患者分組研究，治療組患者在護肝、降酶、退黃疸等對癥支持治療的基礎上加用加味茵陳五苓散，以患者臨床癥狀、肝轉氨酶、膽總紅素作為療效的判定標準，總有效率為92.8%。龍潤等[29]選取了觀察組及對照組患者各50例，觀察組患者在使用常規(guī)核苷酸類抗病毒藥物治療慢性乙型病毒性肝炎的基礎上加用柴苓湯，兩組療程均為1年，以淋巴細胞亞群、IFN-γ、IL-2、ALT、TBil、HBV DNA，乙型肝炎抗原抗體作為觀察指標，結果發(fā)現(xiàn)柴苓湯對慢性乙型肝炎感染不同階段細胞免疫及病毒清除的療效確切，其機制主要是通過提高細胞因子的活性及對免疫力的正向調節(jié)。高乾峰[30]發(fā)現(xiàn)茵陳五苓散加減聯(lián)合核苷酸類制劑治療慢性乙型肝炎比起單純應用抗病毒藥物更有利于病毒血清學轉換，能有效提高特異性細胞毒性T淋巴細胞、外周血濾泡輔助性T淋巴細胞水平。王繼平[31]通過觀察茵陳五苓散治療急性戊型肝炎的臨床療效，以ALT、TBil、HEV血清學轉換情況等作為觀察指標進行統(tǒng)計學分析，研究組總體有效率為91.43%。

3.2 肝源性腹水 江蘇省名中醫(yī)黃煌教授以體質來辨方，認為五苓散方證患者多數(shù)面部黃白或暗淡，面無油光，可經(jīng)常出現(xiàn)頭暈，臍下悸，容易出現(xiàn)腹瀉，容易發(fā)生肢體浮腫，胸腔或腹腔積水[32]。而此體質特征與絕大多數(shù)肝源性腹水患者癥狀相符，大量臨床案例證實有效。孫舒娣等[33]選取了對照組和觀察組各51例研究加味柴苓湯對肝癌腹水患者輔助治療的療效，觀察組患者在抗腫瘤及常規(guī)腹腔穿刺抽取腹水的基礎上加用加味柴苓湯，把腹水情況、生活質量(KPS評分)、免疫功能作為觀察指標，結果發(fā)現(xiàn)觀察組KPS評分有效率88.24%，免疫細胞CD4+水平提高，CD8+水平顯著降低。不僅如此，柴苓湯加減在增強患者免疫功能，提高日常生活質量的同時，還有改善體質的療效[34]。近年來還有臨床觀察表明，黃芪五苓散在改善腹水、肢體水腫、黃疸、腹脹、納差、肝功能指標、凝血功能方面也有一定的療效[35，36]。與健康群體相比較，肝源性腹水患者因腸-肝屏障受損，均存在或多或少的腸道菌群失調，鄔艷波及趙利等[37，38]通過臨床療效觀察發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎上加用胃苓湯加減在有效減少腹水的同時有利于改善患者腸道菌群失衡的情況。

3.3 脂肪肝 我國傳統(tǒng)中醫(yī)學中雖然沒有“非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)”這一疾病名稱，但根據(jù)臨床觀察，發(fā)現(xiàn)其實證致病因素多為“痰瘀”“濕熱”“痰濕”[39]。周黎等[40]做了痰瘀型NAFLD的臨床療效觀察，證實在多烯磷脂酰膽堿膠囊的基礎上加用加味茵陳五苓散，臨床總體有效率68.4%。徐立等[41]在常規(guī)口服藥物的基礎上加用加味茵陳五苓散治療濕熱型NAFLD，通過ALT、AST、HDL-C、LDL-C、影像學及腸道菌群檢測值作為觀察指標，加用了茵陳五苓散的觀察組患者療效明顯優(yōu)于對照組。陳玉鳳等[42]探討了五苓散加味在治療痰濕型 NAFLD中的作用，觀察組在常規(guī)護肝類西藥的基礎上加用五苓散加味方，亦得出結論使用了五苓散及其類方的觀察組療效更佳。綜上所述，在西醫(yī)治療的基礎上運用五苓散及其類方加減對于NAFLD總體有效，其效果優(yōu)于單純常規(guī)口服類藥物治療。亦有研究表明五苓散還能調理及改善體質，預防酒精性脂肪性肝病的發(fā)生[43]。

3.4 其他 茵陳五苓散作為五苓散最常見的類方，在治療肝病方面應用廣泛。其加減方有利于提高肝損傷組織超氧化物歧化酶活性、改善免疫機能，達到保護肝臟的目的[44]。梗阻性黃疸患者術后大多為濕熱蘊結證型，茵陳五苓散亦有減輕術后炎癥損傷及抗氧化應激損傷，縮短病程的作用[45，46]。不僅如此，其加減方對新生兒黃疸的療效亦令人滿意[47]。

4 總結與展望

五苓散的五味組成藥物在治療肝病方面均有其獨特的作用，其組方及其類方在近年來大量臨床觀察中均有顯著的臨床療效，在治療疾病的同時有提高患者免疫力，甚至改善體質及疾病預后方面的重大意義。然而，目前對于五苓散及其類方的研究也存在諸多不足，其大部分臨床觀察及實驗室研究都是基于西醫(yī)治療上進行的，缺乏中醫(yī)藥療效的特異性和直觀性，缺少辨證用藥的依據(jù)，且大部分臨床觀察樣本較少，病例數(shù)不多，亦缺乏正確的隨機對照實驗方法。另一方面，對于此類經(jīng)方的應用，大多臨床觀察中都以臟腑辨證選方為主，是否應考慮到經(jīng)方應回歸到經(jīng)典中思考，應用張仲景六經(jīng)辯證的思路來看待問題，這都迫切需要我們去解決。

此外，五苓散及其類方作為中藥復方，對很多疾病的作用機制尚未完全清楚，長期大量的使用是否會加重肝臟負擔，與西藥聯(lián)合治療是否會提高患者耐藥的風險等問題，還有待進一步觀察和研究。治未病作為一個當下熱門的話題，五苓散及其類方在預防肝臟疾病發(fā)生方面，還有巨大的研究空間及運用前景。