余瀛鰲教授治療肝硬化的通治方經(jīng)驗(yàn)*

林睿凡 周洪偉,2 張妮楠 劉晨園 謝 琪

1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 (北京， 100700) 2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院數(shù)據(jù)中心 3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院學(xué)術(shù)管理處

肝硬化是由病毒、蟲(chóng)積、酒食或藥物等不同病因長(zhǎng)期損害肝臟，致肝細(xì)胞變性、壞死、再生，廣泛纖維組織增生，逐漸造成肝臟結(jié)構(gòu)不可逆的改變，以右脅脹痛堅(jiān)硬、惡心納差、倦怠乏力、腹筋怒張、紅絲赤縷、舌紫暗、脈弦為主要表現(xiàn)的慢性肝病[1]。余瀛鰲教授是中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院榮譽(yù)首席研究員，博士研究生導(dǎo)師，我國(guó)最早、中醫(yī)界唯一的國(guó)務(wù)院全國(guó)古籍領(lǐng)導(dǎo)小組成員，首批全國(guó)名中醫(yī)，首都國(guó)醫(yī)名師。余老認(rèn)為肝硬化多因肝病日久，遷延不愈，肝、脾、腎功能失調(diào)[2]，肝失疏泄，氣機(jī)失調(diào)，導(dǎo)致氣滯血瘀；肝郁不舒，胃氣郁結(jié)而化火，耗傷陰血，灼傷血絡(luò)；日久累及腎臟，乙癸同源，腎精失于肝血滋養(yǎng)；又肝為氣機(jī)樞紐，氣滯運(yùn)行不暢，三焦水道受阻；肝郁克脾水飲運(yùn)化失司，引起臌脹。以上原因?qū)е職鉁?、血瘀、水停腹中，是肝硬化的主要病機(jī)。余老倡導(dǎo)傳統(tǒng)方法與現(xiàn)代方法并重互補(bǔ)的學(xué)術(shù)研究模式，創(chuàng)立了病證通治的研究方向，提出了肝硬化的通治方。

1 通治方的來(lái)源

1.1 審證求病，辨析病機(jī) 余瀛鰲先生提出的通治方，或稱(chēng)通用方或通行方，實(shí)質(zhì)上是中醫(yī)辨證論治基礎(chǔ)上的產(chǎn)物，它至少具備了照顧全面和藥性平和兩個(gè)特點(diǎn)。照顧全面，就是謹(jǐn)審核心病機(jī)，確定診療方向，對(duì)證施治。慢性肝病在發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)化過(guò)程中，病邪和體質(zhì)的變化可以影響肝生理功能，肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，其疏泄功能同時(shí)影響脾胃之氣升降，臨床可見(jiàn)口苦，食欲減退等癥狀；肝主藏血，肝藏血功能不足則無(wú)法收斂肝氣，功能上表現(xiàn)為體陰而用陽(yáng)的特點(diǎn)，因此臨證時(shí)需疏肝與滋陰并進(jìn)，使用當(dāng)歸、炒白芍、生地、熟地、生黃芪，養(yǎng)血柔肝，補(bǔ)肝體以助肝用[2]。肝硬化常伴發(fā)脾大，亦為中醫(yī)積聚范疇，余瀛鰲先生采用調(diào)肝、軟堅(jiān)、通絡(luò)并配合育陰養(yǎng)血的治法作為通治原則，再針對(duì)患者肝氣郁結(jié)、肝郁化火等不同兼見(jiàn)證候，細(xì)化用藥。

1.2 扎實(shí)的文獻(xiàn)循證 余瀛鰲先生曾搶救性整理中醫(yī)珍善古籍千余種，其中審查醫(yī)著200余種，編纂醫(yī)著百余種，并長(zhǎng)期專(zhuān)注于臨床文獻(xiàn)的編纂、整理和研究，廣泛而深入的文獻(xiàn)研究，使其能夠把握文獻(xiàn)本源和要旨，進(jìn)行文獻(xiàn)循證。金元時(shí)期，中醫(yī)藥學(xué)逐漸出現(xiàn)“王道醫(yī)學(xué)”“霸道醫(yī)學(xué)”之謂，“王道醫(yī)學(xué)”在治病中尤重視調(diào)補(bǔ)脾胃；“霸道醫(yī)學(xué)”醫(yī)者經(jīng)常使用峻利、毒性大的方藥治病，易有流弊。余瀛鰲先生認(rèn)為，“王道醫(yī)學(xué)”堪稱(chēng)醫(yī)道主流，但某些特殊的病證，亦當(dāng)有變通的治法，冀以取效，這一觀念體現(xiàn)在肝硬化通治方上，使用三棱、莪術(shù)等破血行氣的藥，亦同時(shí)配伍生熟地、黃芪、當(dāng)歸等補(bǔ)血益氣，顧護(hù)正氣。

1.3 注重臨證實(shí)踐 通治方組方用藥的合理與療效關(guān)系密切，余瀛鰲先生不僅在古籍整理的“選”字上下硬功夫，識(shí)別、篩選古籍中所載錄的多不勝數(shù)、數(shù)以萬(wàn)計(jì)處方，給予恰當(dāng)?shù)陌凑Z(yǔ)和注釋?zhuān)@就需要熟悉病證在歷代文獻(xiàn)中的闡述和用藥特點(diǎn)，更需要懂臨床并對(duì)方劑的運(yùn)用有體悟。余瀛鰲先生認(rèn)為，治學(xué)重在真憑實(shí)據(jù)，臨床文獻(xiàn)是重要的知識(shí)來(lái)源，臨床實(shí)踐也不能脫離。曾有一位乙型肝炎病史兩年的患者，因前期所接受的中西醫(yī)結(jié)合治療效果不佳而求診于余老。患者查體肝大、脾大、肝區(qū)疼痛、形體消瘦、不欲飲食、大便先結(jié)后溏，肝功檢查示谷丙轉(zhuǎn)氨酶174 U/L，舌質(zhì)紫暗，舌面少津；問(wèn)診知患者長(zhǎng)期服用香燥利氣藥物。余瀛鰲先生辨其證為肝陰耗劫、肝氣郁結(jié)，以疏肝軟堅(jiān)、育陰化痰、和中健脾立法，方以滋水清肝飲加減，用藥4個(gè)月后癥狀消失，肝脾大小恢復(fù)正常[3]。

1.4 傳承精華，借鑒專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn) 余老師擅長(zhǎng)治療肝病，起初常選用古方柴胡疏肝散，此方主要為疏肝、行氣、活血、止痛，但是此方并非對(duì)所有患者有效，后來(lái)在其師秦伯未先生的指導(dǎo)下借鑒古方“一貫煎”的思想，防止肝陰愈耗。余瀛鰲先生治療肝病的臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)源于名家指點(diǎn)，亦受益于家學(xué)，其父余無(wú)言先生是上海經(jīng)方派醫(yī)家，在治療臌脹病時(shí)使用《傅青主男科》所收錄的決流湯，以黑丑、制甘遂、肉桂和車(chē)前子組方，余無(wú)言先生認(rèn)為其有經(jīng)方之遺意。余老師亦在臨床實(shí)踐中應(yīng)用其治療肝硬化引起的水腫，取得良好的療效[4]。

2 通治方組成和用藥加減

2.1 通治方組成分析 通治方組成包括：柴胡、制香附、三棱、莪術(shù)各10 g，炙鱉甲、炒白芍、生地、熟地、生黃芪、雞內(nèi)金各15 g，當(dāng)歸12 g，雞血藤18 g，雞骨草30g，腹水者加決流湯，即黑丑10 g，甘遂8 g，車(chē)前子30 g，桂枝8 g，肉桂2 g(另燉沖)。柴胡、香附主疏理肝氣，余老在調(diào)肝八法中也著重于調(diào)肝[5]。肝病早期往往起源于肝氣不疏，可見(jiàn)調(diào)肝的重要性。藥對(duì)柴胡、香附源自于柴胡疏肝散，主治肝失疏泄所導(dǎo)致的肝氣郁結(jié)，伴有脅肋疼痛，脘腹脹滿(mǎn)等癥狀。制鱉甲、三棱、莪術(shù)功效為軟堅(jiān)散結(jié)，活血消癥，對(duì)應(yīng)調(diào)肝八法中的軟肝。《經(jīng)驗(yàn)良方》中記載：“癥音征，為腹中結(jié)病，治癥，蓬莪術(shù)、荊三棱酒煨煎服”。三棱甘平，善于破血中之氣，莪術(shù)苦溫，善于破其中之血，二者配伍積聚得以消散。近代著名醫(yī)家張錫純認(rèn)為：“三棱氣味俱淡，微有辛意；莪術(shù)味苦，氣微香，亦微有辛意，性揭微溫，為化瘀之要藥，能治心腹疼痛，脅下脹痛，一切血凝氣滯癥狀”。同時(shí)配合制鱉甲，養(yǎng)陰清熱，入肝消積，增加軟堅(jiān)散結(jié)的效果。生地黃性涼而不寒，善于滋陰涼血，養(yǎng)陰生津，生血脈、益精髓；熟地黃味甘，性微溫，入心、肝、腎經(jīng)，味厚氣薄，為補(bǔ)血生精、滋陰補(bǔ)腎之要藥。生地黃以養(yǎng)陰、涼血、止血為主，熟地黃以滋陰補(bǔ)血為要。二藥伍用，相互促進(jìn)，其功益彰，共奏滋陰補(bǔ)腎，益精填髓，補(bǔ)血生血，養(yǎng)陰涼血之功。當(dāng)歸辛甘溫潤(rùn)，能走能守，入心肝能生陰化陽(yáng)，養(yǎng)血活血，走脾經(jīng)而散精微，化生補(bǔ)血；黃芪甘溫，大補(bǔ)脾肺之氣，振奮元陽(yáng)，升舉清陽(yáng)，以資生血之源，為補(bǔ)氣升陽(yáng)之要藥，二藥相合，陽(yáng)生陰長(zhǎng)，氣旺血生，共收補(bǔ)氣生血之效。上四味藥物滋肝腎之陰，拾脾養(yǎng)肝，補(bǔ)而不滯。

肝硬化常并見(jiàn)腹水、胸水。治療肝硬化腹水時(shí)適當(dāng)使用決流湯，同時(shí)也配合使用調(diào)補(bǔ)脾胃藥物。決流湯方劑組成中包含黑丑、甘遂，但使用時(shí)強(qiáng)調(diào)中病即止，在消腹水后，以香砂六君子湯調(diào)其中，以保障脾胃制水的功能[6]。余老常選用《傅青主男科》所收錄的決流湯方進(jìn)行治療。其中使用利水效佳之牽牛10 g，甘遂8 g，配伍肉桂2 g(沖服)，車(chē)前子30 g(包煎)，引水以入膀胱，利水而不走氣，不使?fàn)颗?、甘遂過(guò)于峻烈。腹水程度較輕者，去牽牛、甘遂、肉桂，加車(chē)前草15 g、云苓20 g；消水后，使用蒼術(shù)、白術(shù)、山藥、甘草等藥物健脾以恢復(fù)正氣。

2.2 用藥加減 肝硬化證型不同，臨床癥狀也不盡相同，因此在調(diào)肝軟堅(jiān)的基礎(chǔ)上進(jìn)行加減配伍。肝火旺盛伴牙齦出血者使用龍膽草、川連清肝瀉火；伴血壓升高者使用代赭石。肝氣不疏者使用青皮、木香、川厚樸。氣虛者加元參。谷丙轉(zhuǎn)氨或谷草轉(zhuǎn)氨酶升高者加雞骨草。脘痞腹脹者使用蘇梗、木香；不欲飲食者加雞內(nèi)金、炒谷芽健脾消食。下肢微腫或少量胸水、腹水使用云苓、車(chē)前草和車(chē)前子利水滲濕；水腫脈沉濡說(shuō)明表虛不固，在云苓、車(chē)前草和車(chē)前子基礎(chǔ)上加防己；水濕伴喘者加石見(jiàn)穿；水腫嚴(yán)重者使用黑丑、牽牛等攻逐水飲。合并肝囊腫、肝血管瘤者加皂角刺。合并結(jié)石者加金錢(qián)草以化石。肝硬化伴出血傾向者使用炒蒲黃止血化瘀。

3 驗(yàn)案舉例

患者，女，48歲，2018年8月就診。主訴：子宮肌瘤，肝炎，肝硬化，腹水，脾大，脂肪肝，肝囊腫?？滔拢焊螀^(qū)疼痛甚則影響睡眠，按壓后可緩解，側(cè)臥休息時(shí)可牽引到背部，憋氣，汗少，偶有口苦，食欲不佳，府引二日，一次偏干，甲胎蛋白增高。治法：調(diào)肝軟堅(jiān)，消瘕，寧神，開(kāi)胃。處方：柴胡、川楝子、三棱、莪術(shù)、炒谷芽各10 g，青皮6 g，鱉甲(先煎)、雞內(nèi)金、皂角刺各15 g，炒棗仁20 g，薏苡仁20 g，蒼術(shù)12 g。30劑，每日1劑，分早晚兩次口服。2018年9月復(fù)診，右側(cè)胸脅部仍疼痛，憋氣，口苦癥狀消失。刻下右側(cè)胸脅部疼痛明顯，有饑餓感，但脘下脹滿(mǎn)不欲進(jìn)食，自訴1個(gè)月體重增長(zhǎng)5 kg。偶口中異味。心情一直壓抑，脛前無(wú)水腫，右頸部緊感。腹脹，白日尿量少，夜尿頻。脈勢(shì)沉小，重取微弦，微膩苔。治法：調(diào)肝疏郁，軟堅(jiān)，通絡(luò)，消瘕，開(kāi)胃，理氣，利水。處方：柴胡、制香附、三棱、莪術(shù)各10 g，石見(jiàn)穿30 g，鱉甲(先煎)、生地、熟地、丹參、雞血藤、皂角刺、雞內(nèi)金各15 g，川厚樸6 g，云苓20 g，黑丑3 g。30劑，每日1劑，分早晚兩次口服。

按：患者以肝炎、肝硬化、子宮肌瘤為主訴，肝硬化和子宮肌瘤為西醫(yī)的不同疾病，中醫(yī)均為癥瘕，均可從肝論治?！吨t(yī)必讀論肝氣》載“五臟之病，肝氣居多，而婦人尤甚”，女子以肝為先天，以血為本，氣血相互為用，若肝失疏泄，氣滯漸成血瘀，日久成癥。患者初診有肝區(qū)疼痛、口苦等熱象，因此使用柴胡、川楝子和青皮調(diào)肝，鱉甲、三棱、莪術(shù)用于軟堅(jiān)，皂角刺針對(duì)子宮肌瘤和肝囊腫消瘕，食欲不佳可使用苡仁、蒼術(shù)燥濕健脾，炒谷芽和雞內(nèi)金消食和中，酸棗仁寧神，方藥對(duì)應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)?；颊邚?fù)診時(shí)，睡眠和口苦等癥都有改善，體重增加，而腹水、胸部疼痛等癥明顯，因此使用云苓、黑丑、石見(jiàn)穿通利水邪，丹參、雞血藤活血祛瘀止痛，并生熟地滋水涵木養(yǎng)肝和肝。

患者，男，36歲，2018年1月3日就診。宿疾：慢性乙型肝炎、肝硬化、膽囊炎?？滔拢航?個(gè)月口苦。偶腰疼，休息后減輕，溺黃，不敢多食，府引可，眠或欠寧，舌滿(mǎn)布白膩苔，脈勢(shì)微弦。治以調(diào)肝，軟堅(jiān)，清木，寧神。處方：柴胡、制香附、莪術(shù)、龍膽草、三棱、川連各10 g，鱉甲(先煎)、雞血藤、寄生各15 g，赤芍12 g，丹參18 g，生石斛、炒棗仁各20 g，雞骨草30 g。30劑。

按：方中柴胡、香附用以調(diào)肝，鱉甲、三棱、莪術(shù)用以軟堅(jiān)；舌苔白膩并見(jiàn)口苦，提示濕熱，加川連、龍膽草清熱燥濕、平肝瀉熱以清木；赤芍清熱涼血，散瘀止痛；丹參、赤芍二藥相須為用，共奏活血通經(jīng)，祛瘀止痛之功；益胃生津止渴選用生石斛。

4 通治方藥物現(xiàn)代研究

Liu等[12]證明鱉甲提取物可降低TGF-B1誘導(dǎo)的HSC-T6中Ⅰ型膠原和α-肌動(dòng)蛋白(α-SMA)的水平，隨后抑制了TIMP1、TIMP2和TGF-β1/Smad通路。此外，鱉甲提取物降低了Jun D和p-p65蛋白水平，下調(diào)了Tgf-β1、Tnf-α、IL-1β、IL-6 mRNA和TNF-α、IL-1β、IL-6在TGF-β1處理的HSC-T6中的表達(dá)。鱉甲提取物抑制了TGF-β1誘導(dǎo)的HSC-T6的激活，提示本提取物可能具有治療肝纖維化的作用。Tang等[13]證明鱉甲三甲酰基提取物可顯著抑制Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、TIMP-1的含量，并顯著降低Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、p-Smad 3、TIMP-1、和a-SMA蛋白水平，且呈濃度依賴(lài)性。但Smad 3蛋白水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。數(shù)據(jù)表明，鱉甲三甲?；崛∥锿ㄟ^(guò)TGF- cads1 /Smad途徑以及消除細(xì)胞外基質(zhì)，有效地抑制培養(yǎng)的HSC-T6細(xì)胞的活化和增殖。說(shuō)明鱉甲三甲酰基提取物對(duì)活化的肝星狀細(xì)胞有抑制作用。

Jia等[14]證實(shí)莪術(shù)醇通過(guò)增加受體相互作用蛋白激酶1 (RIPK1)和受體相互作用蛋白激酶3 (RIPK3)的磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)星狀細(xì)胞壞死并促進(jìn)了RIPK1和RIPK3在HSCs中向壞死體的遷移。莪術(shù)醇誘導(dǎo)的RIPK3上調(diào)顯著增加了線粒體活性氧(ROS)的產(chǎn)生和線粒體去極化。研究還發(fā)現(xiàn)，cJun N-末端JNK1/2的激活可以通過(guò)RIPK3進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果揭示了莪術(shù)醇誘導(dǎo)HSC壞死的分子機(jī)制，并預(yù)示了通過(guò)JNK1/ ROS信號(hào)通路靶向RIPK1/RIPK3復(fù)合體依賴(lài)性壞死在治療肝纖維化方面的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。Jia等[15]證明莪術(shù)醇主要通過(guò)下調(diào)骨膜周蛋白被敲降的NF -κB，以及抑制星狀細(xì)胞遷移和附著力。此外，過(guò)表達(dá)后的莪術(shù)醇對(duì)四氯化碳引起的慢性肝纖維化的保護(hù)作用可能受損，莪術(shù)醇抑制NF-κB信號(hào)和促炎因子的生產(chǎn)。說(shuō)明莪術(shù)醇對(duì)星狀細(xì)胞的遷移和粘附的抑制依賴(lài)于骨膜周蛋白的降低。Yang等[16]發(fā)現(xiàn)莪術(shù)醇可通過(guò)調(diào)節(jié)其上游介質(zhì)低氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)，抑制血管生成特性。HIF-1的轉(zhuǎn)錄激活是由Hedgehog信號(hào)調(diào)控的。Hedgehog信號(hào)參與了輔抑制因子Prox1轉(zhuǎn)錄的激活。去泛素酶USP19可被PROX1招募并參與HIF-1的泛素依賴(lài)性降解。在四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠中，莪術(shù)醇可以改善肝纖維化和通過(guò)hedgehog途徑實(shí)現(xiàn)的竇性血管生成。

綜上，余瀛鰲先生以辨證論治為基礎(chǔ)，提出中醫(yī)通治方的思想，在肝硬化的治療上，通過(guò)文獻(xiàn)和臨床實(shí)踐，逐步形成了肝硬化通治方。組方藥精量少而力專(zhuān)，治法用藥絲絲相扣緊密聯(lián)系，組方穩(wěn)定、選藥平和副作用小，取得了較好的臨床療效，對(duì)臨床醫(yī)者選方用藥和進(jìn)一步挖掘選藥方法及藥物作用機(jī)制都有很大的價(jià)值。