激光治療增生性瘢痕的研究進(jìn)展

祝 禎，李小丹*，謝 君

（1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，湖北 武漢，430022；2.武漢大學(xué)附屬中南醫(yī)院，湖北 武漢，430071）

增生性瘢痕是深達(dá)真皮層的創(chuàng)傷在修復(fù)過(guò)程中，成纖維細(xì)胞過(guò)度活躍增殖導(dǎo)致正常的膠原合成與降解穩(wěn)態(tài)被破壞，膠原大量合成并堆積，真皮層增厚所致的一種病理性瘢痕［1］。其常見(jiàn)病因有燒傷，手術(shù)切口，皮片供區(qū)等［2］。臨床上，增生性瘢痕可表現(xiàn)為早期突出皮面伴較嚴(yán)重的癢痛感的紅色皮損，隨著瘢痕變軟，高度減低，癢痛感減輕，最終靜止期的瘢痕仍高于皮面，呈褐色，癢痛感消失［3］。增生性瘢痕影響了患者的外表美觀和肢體功能，給患者帶來(lái)了不同程度的生理或心理障礙。

治療增生性瘢痕的傳統(tǒng)手段有手術(shù)切除、壓迫療法、局部注射等，但療效不理想且有較高復(fù)發(fā)率［4］。Castro 等人在1983年首次提出激光可用于治療增生性瘢痕［5］。此后，隨著局灶性光熱作用理論形成，激光廣泛地應(yīng)用于增生性瘢痕的治療。目前，多種類型的激光治療增生性瘢痕取得一定效果。隨著技術(shù)的發(fā)展，還出現(xiàn)了不同治療手段聯(lián)合激光治療增生性瘢痕的方法。不同激光的作用機(jī)制不同，因此，針對(duì)不同成因的增生性瘢痕，應(yīng)制定不同的治療策略。

1 增生性瘢痕的激光治療

激光治療已成為了治療增生性瘢痕的常用治療手段，主要的激光類型包括脈沖染料激光 （PDL激光，波長(zhǎng)585 nm、595 nm）、CO2激光（波長(zhǎng)10 600 nm）、摻鉺釔鋁石榴石激光（Er∶YAG 激光，波長(zhǎng) 2 940 nm）、摻釹釔鋁石榴石激光（Nd∶YAG 激光，波長(zhǎng)1064 nm、1320 nm、1440 nm）、摻鉺玻璃激光（Er∶Glass激光，波長(zhǎng)1540 nm、1550 nm）等［6］。

1.1 脈沖染料激光 （PDL激光）

PDL激光引起光熱分解，使血紅蛋白凝固壞死，引起組織缺氧，導(dǎo)致膠原纖維被加熱、二硫鍵斷裂，隨后促進(jìn)膠原纖維重塑［7］。目前常使用585nm，595nm這兩種波長(zhǎng)的PDL激光治療。波長(zhǎng)585nm的PDL激光可顯著改善增生性瘢痕的硬度，減輕色沉及癢痛感。在585nm PDL 激光的治療過(guò)程中采用能量密度為 3～7J/cm2，建議間隔治療時(shí)間為6周［8］。一項(xiàng)關(guān)于激光和強(qiáng)脈沖光治療增生性瘢痕的系統(tǒng)綜述顯示，585nm PDL 激光療效較低，而595nm PDL 激光療效中等［9］。在低溫噴霧冷卻條件下，選擇能量為 9～10 J/cm2、脈沖寬度為1.5 ms-10ms、光斑尺寸為 7mm 的595nm PDL激光進(jìn)行兩次治療后發(fā)現(xiàn)，瘢痕的質(zhì)地及相關(guān)癥狀有所改善。同時(shí)，在沒(méi)有并發(fā)癥的情況下，高能量可加速瘢痕的清除［10］。相比于0.40 ms的脈沖寬度，0.45 ms能更有效的減小瘢痕，改善瘢痕硬度，可能疤痕內(nèi)血管的大小與較短時(shí)間內(nèi)的光脈沖相吻合［11］。PDL激光治療發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是紫癜。在一項(xiàng)燒傷后增生性瘢痕的激光治療研究中發(fā)現(xiàn)，PDL激光治療后有可能發(fā)生水皰，此時(shí)可使用干仿在水皰局部覆蓋［12］。

1.2 點(diǎn)陣CO2激光

1964年，CO2激光首次出現(xiàn)并迅速應(yīng)用于外科治療。其后傳統(tǒng)CO2激光發(fā)展為現(xiàn)在常用的超脈沖CO2激光。隨著局灶性光熱作用理論問(wèn)世，結(jié)合了點(diǎn)陣激光和CO2激光優(yōu)點(diǎn)的點(diǎn)陣CO2激光應(yīng)用于增生性瘢痕的治療，其原理是基于組織中水對(duì) CO2激光的高選擇性吸收，穿透瘢痕能力強(qiáng)，局灶性氣化瘢痕組織且在瘢痕組織中產(chǎn)生柱狀排列微治療孔，產(chǎn)生微熱損傷帶，啟動(dòng)瘢痕組織修復(fù)程序，促使膠原重塑、排列規(guī)則，使瘢痕外觀得到改善［13］。相比傳統(tǒng)激光所產(chǎn)生的2D模式熱效應(yīng)，點(diǎn)陣激光能制造出 3D微熱損傷帶，創(chuàng)面修復(fù)時(shí)間更短，并發(fā)癥更少［14,15］。點(diǎn)陣CO2激光治療增生性瘢痕是安全且有效的［16］。Issler-fisher 等人的研究結(jié)果顯示，點(diǎn)陣 CO2激光治療燒傷后增生性瘢痕患者的生活質(zhì)量顯著提高，瘢痕厚度、色澤、質(zhì)地、臨床癥狀等也有很大改善［17］。與波長(zhǎng)2940nm 的Er:YAG激光相比，點(diǎn)陣 CO2激光對(duì)瘢痕的穿透能力更強(qiáng)，從而導(dǎo)致膠原蛋白的重塑，改善瘢痕的柔軟性效果更好［18］。點(diǎn)陣CO2激光術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率為10%,最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是疼痛、紅斑、水腫、水皰、色素沉著或減退、瘢痕等。通過(guò)術(shù)前嚴(yán)格治療參數(shù)、應(yīng)用表面麻醉劑、口服糖皮質(zhì)激素、術(shù)后患處冷敷、防曬等針對(duì)性護(hù)理措施,絕大多數(shù)的不良反應(yīng)可以預(yù)防或顯著減輕［19］。

1.3 摻釹釔鋁石榴石激光（Nd ∶YAG 激光）

與PDL激光類似，Nd∶YAG 激光也是利用血管內(nèi)的血紅蛋白吸收激光產(chǎn)生熱量來(lái)?yè)p傷和抑制瘢痕組織中的血管形成［20］。但Nd∶YAG 激光的波長(zhǎng)更長(zhǎng)，因此具有更深的穿透深度，能夠達(dá)到更深層次的血管，對(duì)于增生性瘢痕的治療效果更顯著，且副作用較PDL激光治療更少，僅出現(xiàn)治療后輕度疼痛［21］。目前，已有PDL 和Nd∶YAG 雙波長(zhǎng)發(fā)射的激光設(shè)備，同時(shí)具備了兩種激光的優(yōu)點(diǎn)，低能量PDL治療，可避免紫癜形成，使血紅蛋白轉(zhuǎn)化為高鐵血紅蛋白或凝結(jié)，可使1064 nm波長(zhǎng)的吸收增加，再給予Nd ∶YAG 就可有效清除血管，同時(shí)增加穿透深度，減少副作用。Li Lin 等人的研究證實(shí)這種方法治療增生性瘢痕安全有效，疼痛耐受性好，副作用是治療后即刻出現(xiàn)輕度水皰，紅斑和間歇性白斑，具有自限性［22］。

1.4 摻鉺釔鋁石榴石激光（Er∶YAG 激光）

Er ∶YAG 激光的作用機(jī)制與CO2激光類似，都是以組織中水分為靶基的剝脫性激光。CO2激光與Er:YAG激光的主要區(qū)別在于激光損傷凝固區(qū)。CO2激光器的吸收系數(shù)明顯低于Er:YAG激光，因此，CO2有更多的能量在表皮和真皮組織損耗。而Er∶YAG 激光系統(tǒng)凝固區(qū)的擴(kuò)散系數(shù)比正常組織小2.7，因此凝固區(qū)具有更低的擴(kuò)散系數(shù)和更大的熱保持潛力，因此Er∶YAG 激光對(duì)真皮組織的損傷更?。?3,24］。Er∶YAG激光治療增生性瘢痕副作用小，僅表現(xiàn)為治療期間輕至中度疼痛，治療后出現(xiàn)輕至中度水皰，一般10天之內(nèi)自行恢復(fù)。

1.5 其他激光

其他用于瘢痕治療的激光有摻鉺玻璃激光（Er ∶Glass 激光，波長(zhǎng)1540 nm、1550 nm）、鉀鈦磷激光（KTP 激光，波長(zhǎng)532nm）、紫外激光（UVA1 激光，波長(zhǎng)355 nm）、摻鉺玻璃激光 （Er ∶Glass激 光）主要用于治療萎縮性瘢痕［25］，有報(bào)道表明Er ∶Glass激光聯(lián)合PDL激光和銩激光治療深色皮膚燒傷后增生性瘢痕效果及耐受性好，副作用僅表現(xiàn)為治療過(guò)程中輕度疼痛［26］。鉀鈦磷激光（KTP激光）的作用機(jī)制與PDL激光類似，是針對(duì)瘢痕內(nèi)血管的激光，但波長(zhǎng)為532nm的KTP激光穿透深度較PDL激光淺，更適合早期充血的瘢痕［27］。有研究使用UVA1 激光治療瘢痕疙瘩，治療后瘢痕的硬度、高度和充血情況有較明顯的改善［28］。但該方法費(fèi)時(shí)，且在增生性瘢痕的治療中使用較少，其有效性和安全性還有待研究。

2 激光聯(lián)合其他方法

激光治療增生性瘢痕的療效確切，但這種治療方法有其自身的局限性。傳統(tǒng)治療增生性瘢痕的方法有許多，每種方法都有其優(yōu)點(diǎn)和局限性，現(xiàn)在越來(lái)越多的研究激光聯(lián)合其他方法治療增生性瘢痕，聯(lián)合的方法可結(jié)合多種方法的優(yōu)點(diǎn)，減少并發(fā)癥，增加患者耐受，是未來(lái)治療增生性瘢痕的新方向。

2.1 兩種不同類型激光聯(lián)合

Hua-wei Ouyang 等人的研究顯示，PDL激光聯(lián)合超脈沖CO2分級(jí)激光治療增生性瘢痕的療效好于單獨(dú)使用PDL激光［29］。PDL激光作用于血紅蛋白，是血液凝固，組織缺氧，而超脈沖CO2分級(jí)激光可以穿透皮膚，促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡和膠原蛋白降解，因此這兩種激光結(jié)合治療增生性瘢痕的效果更好。Alexander A Daoud 等人應(yīng)用CO2分級(jí)激光聯(lián)合強(qiáng)脈沖光（IPL）治療增生性瘢痕，結(jié)果較單獨(dú)使用CO2激光效果顯著，且未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)［30］。

2.2 激光輔助藥物遞送系統(tǒng)

剝脫類激光破壞藥物透皮滲透的主要屏障，即角質(zhì)層和表皮層，形成的微剝脫柱作為藥物滲透的通道，不僅可提高藥物吸收率，也增加了藥物的滲透深度，這種促進(jìn)藥物滲透的方式被稱為激光輔助藥物遞送系統(tǒng)（Laser assisted delivery system，LADS）。在LADS的研究中應(yīng)用最多的激光是點(diǎn)陣CO2激光和點(diǎn)陣Er ∶YAG 激光［31］。瘢痕內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素是增生性瘢痕治療的常用方法，但注射時(shí)伴隨劇烈疼痛，且注射后并發(fā)癥多，患者耐受性差。應(yīng)用點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合曲安奈德治療增生性瘢痕治療效果優(yōu)于單獨(dú)曲安奈德注射，其主要不良反應(yīng)為疼痛和色素沉著，聯(lián)合治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率高于單獨(dú)注射組［32，33］。Hanan H 等人應(yīng)用點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合5-氟尿嘧啶和鹽酸維拉帕米治療增生性瘢痕，證明了激光輔助5-氟尿嘧啶和鹽酸維拉帕米給藥是治療增生性瘢痕的一種安全有效的方法［34］。Cavalie 等人利用點(diǎn)陣Er ∶YAG 激光輔以倍他米松乳膏治療瘢痕患者，取得了滿意的效果［35］。Abeer Attia Tawfik 等人對(duì)比了局部單獨(dú)使用5-氟尿嘧啶霜與5-氟尿嘧啶聯(lián)合Er ∶YAG 激光治療嚴(yán)重增生性瘢痕的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)比單一給藥，聯(lián)合治療組中病灶的高度，柔韌性及血管分布改善更顯著，但聯(lián)合治療組中疼痛和潰瘍的發(fā)生率也更高，該方法的安全性和耐受性還有待進(jìn)一步研究［36］。除了點(diǎn)陣CO2激光和點(diǎn)陣Er ∶YAG 激光，還有一些其他激光用于激光輔助藥物遞送系統(tǒng)。Nd∶YAG 激光聯(lián)合氟氫縮松敷料治療剖宮產(chǎn)術(shù)后增生性瘢痕效果顯著，且治療患者未見(jiàn)瘢痕復(fù)發(fā)［37］。波長(zhǎng)578nm的溴化銅激光聯(lián)合類固醇激素治療增生性瘢痕，效果良好，且有效減少了病灶內(nèi)類固醇注射后血管擴(kuò)張的副作用［38］。近年來(lái)，關(guān)于激光輔助藥物遞送系統(tǒng)的研究越來(lái)越多，該方法的療效雖然較為確切，但安全性及患者耐受性仍有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3 激光聯(lián)合微脂肪移植

最近，O.Onur Erol 等人分析了288例點(diǎn)陣激光聯(lián)合納米脂肪移植治療燒傷后增生性瘢痕的病例，發(fā)現(xiàn)該技術(shù)治療增生性瘢痕效果好，患者滿意度高［39］。點(diǎn)陣激光軟化瘢痕組織，使脂肪組織容易滲透，同時(shí)脂肪組織中的脂肪干細(xì)胞可促進(jìn)組織修復(fù)。目前關(guān)于這種方法的研究較少，其有效性和安全性還有待驗(yàn)證。

2.4 激光聯(lián)合A型肉毒毒素注射

A型肉毒毒素通過(guò)化學(xué)去神經(jīng)作用使肌肉麻痹，目前廣泛的應(yīng)用于減少面部及其他部位的皺紋［40］。有報(bào)道聯(lián)合PDL激光和A型肉毒毒素注射治療面部的創(chuàng)傷后瘢痕，取得了滿意結(jié)果，不良反應(yīng)為治療中輕度疼痛，可自行緩解［41］。

2.5 激光聯(lián)合生物材料

醇質(zhì)體是一種有效的經(jīng)皮給藥載體，以前的研究中發(fā)現(xiàn)醇質(zhì)體可增加5-氟尿嘧啶在增生性瘢痕中的滲透和沉積［42］。Zhen Zhang等人在兔耳模型中應(yīng)用CO2激光和醇質(zhì)體包裹的5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療增生性瘢痕，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法對(duì)增生性瘢痕治療效果顯著，這為人類治療增生性瘢痕提供新思路［43］。DANIEL A等人應(yīng)用三硼酸鋰激光（LBO激光，波長(zhǎng)532nm）聯(lián)合硅酮凝膠敷料治療增生性瘢痕效果顯著，激光的光熱作用聯(lián)合硅酮凝膠的物理壓力作用共同抑制瘢痕增生，不良反應(yīng)主要有腫脹和紅斑，均在術(shù)后數(shù)小時(shí)內(nèi)消散，證實(shí)該方法是一種安全有效的治療手段［44］。

2.6 激光聯(lián)合中醫(yī)藥

中藥復(fù)春散具有止癢止痛、活血通絡(luò)，通經(jīng)散結(jié)之功，其內(nèi)的主要成分為大黃、黃連、沒(méi)藥、魚腥草、黃柏、冰片、延胡索、乳香等。應(yīng)用點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合中藥富春散治療增生性瘢痕相較于單獨(dú)使用點(diǎn)陣CO2激光療效顯著，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，有其對(duì)于早中期，即6個(gè)月以內(nèi)的增生性瘢痕治療效果更為顯著［45，46］。

2.7 激光聯(lián)合生長(zhǎng)因子

Ragia H Weshahy 等人CO2激光聯(lián)合生長(zhǎng)因子（GF）治療增生性瘢痕，相比于單獨(dú)使用CO2激光，療效更顯著［47］。目前該方法應(yīng)用有限，其有效性和患者耐受性還有待研究。

3 不同成因增生性瘢痕的激光治療策略

燒傷是增生性瘢痕的最主要成因，約有32%-70%的燒傷患者日后會(huì)發(fā)展出增生性瘢痕。隨著燒傷后急診護(hù)理的發(fā)展，許多大面積燒傷患者得以存活。燒傷后增生性瘢痕的危險(xiǎn)因素包括年齡、女性、膚色深、燒傷程度、燒傷部位以及愈合時(shí)間等。目前治療燒傷后增生性瘢痕建議激光、5-氟尿嘧啶、類固醇注射等多模式聯(lián)合治療［48］。目前激光聯(lián)合多種模式治療的研究越來(lái)越多，未來(lái)這些方法的有效性和耐受性將會(huì)進(jìn)一步驗(yàn)證。增生性瘢痕形成是整形外科手術(shù)切口閉合后的一個(gè)復(fù)雜問(wèn)題。切口部位和手術(shù)性質(zhì)導(dǎo)致的切口張力大、異物殘留、切口皮膚供應(yīng)減少都有可能增加增生性瘢痕的發(fā)生率。目前預(yù)防和手術(shù)切除仍是治療術(shù)后增生性瘢痕的主要手段。二次手術(shù)可能帶來(lái)瘢痕復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。建議同時(shí)應(yīng)用激光聯(lián)合多種模式治療。此外難治性病例可選擇放射治療［49］。在杜洛克豬燒傷模型中，使用PDL激光和分級(jí)CO2激光治療自體皮片移植區(qū)的瘢痕，治療后瘢痕高度減低，色沉減少，未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)［50］，這為人類治療皮片移植后瘢痕提供思路。

4 總結(jié)與展望

目前，激光已成為治療增生性瘢痕的重要方法，其療效確切，并發(fā)癥較少，患者耐受性好。相比于傳統(tǒng)治療手段，激光應(yīng)用于增生性瘢痕治療的時(shí)間較短。目前的研究主要集中在觀察臨床效果上，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)缺乏一種公認(rèn)的動(dòng)物模型，分子水平的機(jī)制研究尚不足。目前激光種類繁多，不同激光設(shè)備和治療參數(shù)之間差異較大，治療尚處于經(jīng)驗(yàn)治療階段，不同文獻(xiàn)報(bào)道中療效差異大，缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)來(lái)指導(dǎo)不同激光的適應(yīng)癥。隨著技術(shù)的進(jìn)步和理論的完善，相信未來(lái)會(huì)出現(xiàn)更多效果更好的治療手段，激光治療增生性瘢痕的適應(yīng)癥也將更加精準(zhǔn)。