術(shù)后急、慢性疼痛危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展*

韓 琦 馮 藝

（北京大學(xué)人民醫(yī)院1 麻醉科；2 麻醉科與疼痛醫(yī)學(xué)科，北京 100044）

隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和醫(yī)療技術(shù)的不斷提高，全世界每年會(huì)實(shí)施超過(guò)2 億4 千萬(wàn)臺(tái)的手術(shù)，并且這個(gè)數(shù)字還在逐年遞增[1]。隨著以有效的方法減少手術(shù)應(yīng)激、降低疼痛與并發(fā)癥的發(fā)生率、加快功能康復(fù)、提高病人滿意度為核心的加速康復(fù)外科 (enhanced recovery after surgery, ERAS) 理念在多個(gè)學(xué)科中被越來(lái)越重視，越來(lái)越多的醫(yī)學(xué)工作者對(duì)疼痛這一影響病人加速康復(fù)的重要因素越來(lái)越關(guān)注[2]。盡管近些年來(lái)隨著對(duì)術(shù)后疼痛的認(rèn)識(shí)不斷深入，預(yù)防和治療術(shù)后疼痛的方法不斷發(fā)展，但術(shù)后中到重度的急性疼痛發(fā)生率依然高達(dá)30%，其中10%～50%的病人會(huì)逐漸發(fā)展成為慢性疼痛[3]。術(shù)后急性疼痛可延長(zhǎng)病人的住院時(shí)間、增加病人的醫(yī)療費(fèi)用，還與心血管事件以及血栓相關(guān)性疾病等嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥有密切聯(lián)系[2]；而術(shù)后慢性疼痛，除了嚴(yán)重影響病人的康復(fù)及生活質(zhì)量，還會(huì)顯著增加抑郁、焦慮、失眠等疾病的發(fā)病率[4]，不僅給病人帶來(lái)了巨大的病痛折磨，還會(huì)造成了數(shù)以億計(jì)醫(yī)療支出和社會(huì)負(fù)擔(dān)[3,4]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，僅美國(guó)每年就有超過(guò)1 億成年人受到慢性疼痛的困擾，每年因疼痛造成的直接（治療費(fèi)用）和間接（生產(chǎn)力下降）經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)6500 億美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其他任何疾病造成的經(jīng)濟(jì)損失[5]。

在臨床實(shí)踐中，術(shù)后疼痛的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間個(gè)體差異非常大，在接受了相同的術(shù)式之后某些病人鎮(zhèn)痛需要的血漿阿片類藥物濃度個(gè)體差異性很大，最高甚至可以超過(guò)預(yù)計(jì)的5 倍[6]，許多研究顯示，這與病人自身是否存在易發(fā)生術(shù)后劇烈疼痛的危險(xiǎn)因素密切相關(guān)[7]?，F(xiàn)就關(guān)于術(shù)后急、慢性疼痛危險(xiǎn)因素對(duì)已有研究展開(kāi)綜述，通過(guò)梳理了急、慢性疼痛的危險(xiǎn)因素，分析總結(jié)了急慢性疼痛危險(xiǎn)因素的共性和個(gè)性，為臨床工作中早期識(shí)別急、慢性疼痛易感病人從而采取更有效手段預(yù)防嚴(yán)重急、慢性疼痛的發(fā)生提供指導(dǎo)，為揭示急、慢性疼痛發(fā)生發(fā)展機(jī)制提供更多研究思路。

一、急性疼痛的危險(xiǎn)因素

1.人口學(xué)特征

人口學(xué)特征是在臨床中最先被關(guān)注可能與術(shù)后疼痛發(fā)生相關(guān)的因素，主要研究的相關(guān)及預(yù)測(cè)因素包括年齡、性別、BMI 等。

多項(xiàng)研究提示病人越年輕術(shù)后急性疼痛強(qiáng)度越大[2,8]。也有研究提示年齡與術(shù)后急性疼痛強(qiáng)度沒(méi)有相關(guān)性[9]，但是樣本量較小，統(tǒng)計(jì)效能低不能正確反映年齡與術(shù)后疼痛之間的相關(guān)性。女性術(shù)后疼痛更加明顯[2,7]，但也有研究提示術(shù)后急性疼痛評(píng)分與性別的相關(guān)性極其微弱[9]，隨后的研究證實(shí)這可能與女性在接受術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)更容易發(fā)生不良反應(yīng)有關(guān)[10]。接受阿片類藥物病人自控鎮(zhèn)痛治療的女性病人發(fā)生惡心嘔吐等不良事件的概率高于男性 (0.9%～1.1%比0.1%～0.3%)[10]，因而術(shù)后急性疼痛發(fā)生的性別差異其本質(zhì)反映的是術(shù)后常用鎮(zhèn)痛措施在不同性別中不良反應(yīng)發(fā)生之間的差異。身體質(zhì)量指數(shù) (body mass index, BMI) 與術(shù)后急性疼痛密切相關(guān)，在接受椎管狹窄行椎管減壓手術(shù)的病人中，BMI越大術(shù)后中到重度急性疼痛危險(xiǎn)越高 (P= 0.0027)[11]，這可能與脂肪組織中的抵抗素因子可調(diào)節(jié)炎性過(guò)程、雙向調(diào)節(jié)非特異性促炎因子有關(guān)[12]。術(shù)前吸煙的病人術(shù)后3 天疼痛強(qiáng)度更大 (Rs = 0.39,P= 0.02;R2= 0.201,P＜ 0.001)[13]。教育水平、ASA、種族等其他人口學(xué)因素都曾在不同研究中被研究過(guò)與術(shù)后急性疼痛的相關(guān)性[7]，但同一因素的相關(guān)研究樣本量與數(shù)量非常有限，因此這些因素是否與術(shù)后急性疼痛相關(guān)仍需更多研究證實(shí)。

2. 精神心理因素

可能對(duì)術(shù)后疼痛產(chǎn)生影響的精神心理因素主要可以分為三類：焦慮、抑郁以及對(duì)手術(shù)及術(shù)后疼痛的擔(dān)憂。焦慮是術(shù)后疼痛最有可能的危險(xiǎn)因素 (R2= 0.074,P＜ 0.001)[7]。而在開(kāi)放性腎切除術(shù)病人中，術(shù)前焦慮評(píng)分與術(shù)后早期 (12 h～24 h) 疼痛評(píng)分相關(guān)（R2= 0.239，P＜ 0.000），術(shù)前抑郁評(píng)分與術(shù)后疼痛并不相關(guān) (P= 0.096)[14]。災(zāi)難化與疼痛關(guān)聯(lián)性在所有精神壓力亞型中的平均效應(yīng)規(guī)模最大[15]。術(shù)前疼痛災(zāi)難評(píng)分與術(shù)后疼痛強(qiáng)度相關(guān)[7]，特別是在術(shù)后第二天到術(shù)后第四天(OR= 1.90-2.30)[8]。作者推測(cè)可能與術(shù)后48 h 后病人活動(dòng)增加，病人對(duì)手術(shù)和疼痛的恐懼心理無(wú)法掩蓋有關(guān)[8,14]。

3. 術(shù)前疼痛與術(shù)前鎮(zhèn)痛

術(shù)前存在疼痛的病人術(shù)后更容易發(fā)生急性疼痛 (R2= 0.06，P＜ 0.05)，可能與術(shù)前有疼痛癥狀的病人的周圍痛覺(jué)感受器的敏感性增強(qiáng)，前列腺素E2 (prostaglandin E2, PGE2) 和神經(jīng)生長(zhǎng)因子 (nerve growth factor, NGF)等炎癥介質(zhì)的釋放增加了疼痛的傳入[8]。術(shù)前使用阿片類藥物的病人術(shù)后急性痛評(píng)分更高[15]。但術(shù)前減少阿片類藥物的使用，合理應(yīng)用其他鎮(zhèn)痛藥物（如NAIDs 類）可以顯著減少病人術(shù)后疼痛(P= 0.007)[16]。

4. 手術(shù)因素

手術(shù)因素主要包括手術(shù)類型和手術(shù)時(shí)長(zhǎng)兩個(gè)方面。

不同類型手術(shù)會(huì)造成不同程度的組織損傷，在綜合各種類型手術(shù)術(shù)后疼痛的研究中，與其他類型的手術(shù)相比，大關(guān)節(jié)骨科、胸科、開(kāi)腹手術(shù)術(shù)后疼痛強(qiáng)度較高[16]。胸科手術(shù)由于肋間神經(jīng)的卡壓和損傷，術(shù)后咳嗽、呼吸、發(fā)音均易引起疼痛[17]；骨科手術(shù)（特別是關(guān)節(jié)手術(shù)）則由于骨膜較其他組織的痛閾更低，易發(fā)生術(shù)后疼痛[16]。手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)短與術(shù)后疼痛關(guān)系尚存在爭(zhēng)議[2,18]。癌癥相關(guān)的手術(shù)除了手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)之外，手術(shù)的創(chuàng)傷也相對(duì)較大，因此術(shù)后疼痛是否與手術(shù)時(shí)長(zhǎng)有關(guān)仍需更多相關(guān)研究。

5. 其他因素

術(shù)前骨折程度與術(shù)后疼痛強(qiáng)度相關(guān)[9,14]。與接受術(shù)中自體血回輸病人相比，接受異體血輸注病人更易發(fā)生術(shù)后中到重度急性疼痛 (P= 0.018)[11]。這可能與輸血激活炎癥反應(yīng)，造成TNF-α 和白細(xì)胞介素6 等介質(zhì)的高表達(dá)，進(jìn)而介導(dǎo)組織損傷和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[19]，而炎癥反應(yīng)與術(shù)后急性疼痛機(jī)制密切相關(guān)。

二、慢性疼痛的危險(xiǎn)因素

術(shù)后新發(fā)慢性痛定義為：①術(shù)后新發(fā)；②術(shù)前不存在且與其他因素?zé)o關(guān)（如感染）；③持續(xù)至少3 個(gè)月[20]。慢性疼痛的持續(xù)時(shí)間超過(guò)正常組織恢復(fù)的時(shí)間，治療較困難，嚴(yán)重影響病人術(shù)后生活質(zhì)量，被認(rèn)定為重要術(shù)后并發(fā)癥[4]。因此早期對(duì)預(yù)測(cè)慢性疼痛發(fā)生的因素進(jìn)行識(shí)別進(jìn)而避免慢性疼痛發(fā)生就變得尤為重要。

許多研究都提示術(shù)后急性疼痛發(fā)生與術(shù)后慢性疼痛發(fā)生密切相關(guān)。例如接受正中開(kāi)胸搭橋術(shù)的病人中，術(shù)后第一天靜息態(tài)數(shù)字評(píng)分法 (numerical rating scales, NRS) 評(píng)分是慢性胸骨疼痛最顯著的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子 (OR= 2.60,P＜ 0.001)[21]；剖宮產(chǎn)術(shù)后24 h～48 h 靜脈鎮(zhèn)痛藥物使用劑量是術(shù)后3 個(gè)月發(fā)生持續(xù)性疼痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 (P= 0.000)[22]。但并不是所有的研究都提示術(shù)后慢性痛與術(shù)后急性痛必然相關(guān)[8]。慢性疼痛相關(guān)危險(xiǎn)因素有許多與急性疼痛相關(guān)危險(xiǎn)因素相似，但也有其獨(dú)特的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1. 與急性疼痛相同的危險(xiǎn)因素

（1）人口學(xué)特征：年輕、女性、BMI 大、術(shù)前吸煙（或曾經(jīng)戒煙）的病人更容易發(fā)生慢性痛。

在對(duì)接受皮膚黑色素瘤切除手術(shù)病人進(jìn)行52個(gè)月的隨訪后，研究者發(fā)現(xiàn)術(shù)后慢性疼痛的病人平均年齡明顯小于未發(fā)生慢性疼痛的病人[49.5 歲(SD15.4)vs.62.1 歲(SD15.6)][23]；另一項(xiàng)研究顯示年輕病人在接受相同術(shù)式后360 天內(nèi)使用的阿片類藥物更多(IRR:1.40)[24]。在接受肩關(guān)節(jié)置換術(shù)的病人中，BMI 越高，術(shù)后阿片類藥物使用越多 (IRR:0.91)[24]。原因可能與肥胖病人手術(shù)難度更大，手術(shù)時(shí)間和術(shù)中組織損傷更多有關(guān)。女性病人更易發(fā)生慢性疼痛 (R2= 0.04,P＜ 0.05)[8]并且在術(shù)后181-360 天使用更多的阿片類藥物 (1.4vs.1.0, IRR:1.10)[24]。除此之外，術(shù)前吸煙、持續(xù)吸煙或曾經(jīng)吸煙已戒煙的病人接受冠脈搭橋手術(shù)后發(fā)生術(shù)后慢性疼痛風(fēng)險(xiǎn)高(OR= 8.49,P= 0.020)[21]。吸煙影響術(shù)后慢性疼痛發(fā)生的原因可能是尼古丁和內(nèi)源性阿片系統(tǒng)之間的相互作用[25]。

（2）術(shù)前心理認(rèn)知因素：術(shù)前疼痛與手術(shù)災(zāi)難化、術(shù)前焦慮抑郁均與術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生相關(guān)。

在接受腹腔鏡婦科手術(shù)的病人中，術(shù)前疼痛災(zāi)難化評(píng)分與術(shù)后慢性疼痛發(fā)生正相關(guān) (R2= 0.407,P= 0.002)[26]；在接受各種不同類型手術(shù)病人中，術(shù)前對(duì)手術(shù)效果擔(dān)憂的病人術(shù)后慢性痛發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高(R2= 0.10,P＜ 0.01)[8]；在接受膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的病人中，對(duì)術(shù)后預(yù)期越好的病人術(shù)后慢性疼痛發(fā)生越少(P= 0.014)[27]。術(shù)前焦慮或抑郁的病人接受冠脈搭橋手術(shù)后易發(fā)生術(shù)后慢性疼痛 (OR= 1.11,P= 0.15;OR= 1.15,P= 0.07)[21]；術(shù)前服用用于臨床抗抑郁治療的帕羅西汀可以有效減少術(shù)后阿片類藥物用量、降低手術(shù)病人術(shù)后疼痛、有助于病人術(shù)后功能恢復(fù)[28]，從側(cè)面說(shuō)明了術(shù)前焦慮抑郁是術(shù)后慢性疼痛發(fā)生的相關(guān)因素。

（3）術(shù)前疼痛與術(shù)前鎮(zhèn)痛：術(shù)前存在慢性盆腔痛的病人在接受腹腔鏡手術(shù)后易發(fā)生慢性疼痛 (R2= 0.353,P＜ 0.001)[26]，術(shù)前手術(shù)部位已存在疼痛的病人術(shù)后更容易發(fā)生慢性疼痛[4]。術(shù)前存在慢性痛的病人在接受擇期肩關(guān)節(jié)手術(shù)術(shù)后271～360天后使用更多的阿片類藥物 (IRR:1.38) 說(shuō)明術(shù)前存在慢性痛病人在術(shù)后271～360 天更容易發(fā)生慢性疼痛[24]。術(shù)前3～6 月即開(kāi)始使用阿片類藥物的病人在接受脊柱手術(shù)后使用阿片類藥物的時(shí)間比術(shù)前不使用阿片類藥物的病人有明顯的延長(zhǎng) (RR= 4.004;P= 0.0014)[29]，說(shuō)明術(shù)前使用阿片類藥物的病人術(shù)后易發(fā)生慢性疼痛，從而增加阿片類藥物使用時(shí)間。

（4）手術(shù)類型：與急性痛相似，截肢、胸科、乳腺、大關(guān)節(jié)置換手術(shù)等對(duì)神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)較高的手術(shù)更易發(fā)生中到重度的慢性疼痛(5%～25%)[20]。在胸科手術(shù)中，3%～15%病人會(huì)由于肋間神經(jīng)的損傷造成運(yùn)動(dòng)后神經(jīng)疼痛為主的中到重度慢性疼痛[17]；而大關(guān)節(jié)置換術(shù)后（膝、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后）15%～19%病人報(bào)告中到重度慢性疼痛[20]。

2. 慢性痛特有相關(guān)因素

（1）疼痛異感：疼痛異感包括感覺(jué)異常和痛覺(jué)敏化。術(shù)前存在感覺(jué)異常與術(shù)后發(fā)生持續(xù)性疼痛密切相關(guān)(OR= 9.3)[23]。有研究者將術(shù)前將100 g 重物置于病人腹部中央發(fā)生疼痛者定義為痛覺(jué)敏化，隨后的隨訪中發(fā)現(xiàn)痛覺(jué)敏化病人術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率比不存在痛覺(jué)敏化的病人高(P= 0.01)[26]。然而，術(shù)后急性痛期（術(shù)后1 周之內(nèi)）的痛覺(jué)敏化并不能預(yù)測(cè)慢性疼痛的發(fā)生 (P= 0.360)[21]。

（2）麻醉相關(guān)因素：與急性痛不同，麻醉方式及麻醉藥物選擇是慢性疼痛的發(fā)生的相關(guān)因素。同樣是接受剖宮產(chǎn)手術(shù)，全麻下接受手術(shù)的病人比椎管內(nèi)麻醉下更易發(fā)生術(shù)后慢性疼痛[22]。而在心臟手術(shù)中，術(shù)中大量瑞芬太尼輸注 (0.14～0.26 microg/kg/min) 的病人比通過(guò)術(shù)前實(shí)施椎管內(nèi)阻滯減少術(shù)中瑞芬太尼使用量(＜ 0.12 microg/kg/min)的病人術(shù)后發(fā)生慢性疼痛風(fēng)險(xiǎn)更高 (RR = 2.7～4.2)[30]。

（3）其他手術(shù)因素：若干研究都提示急診手術(shù)的術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率較常規(guī)手術(shù)高[17]，這與急診手術(shù)病人術(shù)前生理和心理準(zhǔn)備都不充分有關(guān)。除此之外，手術(shù)時(shí)間越長(zhǎng)，術(shù)后發(fā)生慢性痛的風(fēng)險(xiǎn)越高[18]。

三、疼痛發(fā)生的客觀危險(xiǎn)因素指標(biāo)

1.條件疼痛調(diào)節(jié) (conditioned pain modulation, CPM)

CPM 是一種急性疼痛誘導(dǎo)的內(nèi)源性鎮(zhèn)痛機(jī)制，其強(qiáng)度在術(shù)前預(yù)測(cè)術(shù)后慢性疼痛發(fā)生的可能性。2015 年P(guān)eters 等對(duì)大鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)CPM 預(yù)測(cè)術(shù)后慢性痛可能的機(jī)制與內(nèi)源性去甲腎上腺素能受體有關(guān)：主要與去甲腎上腺素能受體在術(shù)后痛覺(jué)敏化的恢復(fù)時(shí)間過(guò)程中的重要作用有關(guān)[31]。術(shù)前CPM低的病人接受胸部或腹部手術(shù)，術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率高[27]。

2.心率變異指數(shù) (heart rate variability, HRV)

疼痛主要有三種類型：傷害性、炎癥性和神經(jīng)性，均是由周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)傳導(dǎo)、傳遞、條件、感知和敏化過(guò)程來(lái)調(diào)控的[32]。疼痛的感知可以被很多因素調(diào)節(jié)，比如自主神經(jīng)系統(tǒng)和激素。迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)改變連續(xù)的心跳時(shí)間 (R-R) 間隔來(lái)調(diào)節(jié)心率變異性 (HRV) 的某些組成部分，這些變化可以從心電圖中獲得[33]。歸一化高頻（HRV 高頻分量的功率除以HRV 總功率）和低頻排列熵（HRV 低頻分量的排列熵）與疼痛評(píng)分負(fù)相關(guān)[34]。在對(duì)局部麻醉下接受血管外科手術(shù)病人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前HRV 分析可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)49 歲以上男性和絕經(jīng)后女性術(shù)中疼痛[35]。臨床上關(guān)于HRV 的研究非常有限，有待大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其是否可以預(yù)測(cè)術(shù)后急、慢性疼痛。

3.腦電圖 (electroencephalograph, EEG)

神經(jīng)生理學(xué)研究中使用動(dòng)作相關(guān)電位 (ERPs) 來(lái)揭示神經(jīng)活動(dòng)時(shí)間太短，無(wú)法模擬真實(shí)臨床疼痛體驗(yàn)，因此神經(jīng)生物科學(xué)家普遍認(rèn)為應(yīng)選用連續(xù)腦電圖進(jìn)行相關(guān)研究[36]。峰值阿爾法頻率 (peak alpha frequency, PAF) 被認(rèn)為是一種穩(wěn)定的測(cè)量方法，隨著認(rèn)知過(guò)程、注意力需求和覺(jué)醒而增加[37]。在對(duì)健康志愿者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下PAF 具有固定疼痛調(diào)節(jié)性，可以預(yù)測(cè)個(gè)體對(duì)長(zhǎng)時(shí)間疼痛的反應(yīng)性，從而揭示了PAF 在疼痛研究和臨床疼痛表征方面的潛力[38]。

四、總結(jié)

在眾多危險(xiǎn)因素當(dāng)中，某些因素是無(wú)法改變的，如年齡、性別、BMI、擬接受胸科或大關(guān)節(jié)手術(shù)，對(duì)于具有這些相關(guān)危險(xiǎn)因素的病人，我們應(yīng)當(dāng)給予關(guān)注并采取積極鎮(zhèn)痛措施減少術(shù)后急性疼痛的發(fā)生。對(duì)于可以干預(yù)的危險(xiǎn)因素，則應(yīng)該積極采取措施盡量減少其對(duì)急、慢性疼痛的影響。例如自體血回輸代替異體血輸注減少急性疼痛的發(fā)生；通過(guò)選擇區(qū)域阻滯減少瑞芬太尼輸注、積極控制急性疼痛減少慢性疼痛的發(fā)生；而術(shù)前積極心理疏導(dǎo)緩解病人緊張焦慮情緒、鼓勵(lì)病人戒煙、使用非阿片類藥物減少或避免阿片類藥物用量、術(shù)中盡可能減少手術(shù)時(shí)間則可以同時(shí)減少急、慢性疼痛的發(fā)生。

近年來(lái)，隨著疼痛機(jī)制的研究越發(fā)深入，疼痛學(xué)與神經(jīng)生物學(xué)交叉學(xué)科的發(fā)展突飛猛進(jìn)，關(guān)于客觀、穩(wěn)定疼痛預(yù)測(cè)指標(biāo)的相關(guān)研究逐漸出現(xiàn)并且得到越來(lái)越多的關(guān)注。除了傳統(tǒng)臨床觀察研究及流行病調(diào)查研究之外，分子生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)等常用的研究方法也被越來(lái)越多的應(yīng)用，為疼痛相關(guān)因素影響術(shù)后急、慢性疼痛發(fā)生發(fā)展的機(jī)制提供了客觀依據(jù)。然而這些研究通常樣本量較小、僅限于實(shí)驗(yàn)室，研究對(duì)象僅限于動(dòng)物或健康志愿者，缺乏臨床真實(shí)世界研究驗(yàn)證，其研究結(jié)果是否有臨床醫(yī)學(xué)價(jià)值仍有待商榷。因此，未來(lái)還需要更多相關(guān)研究來(lái)提供客觀指標(biāo)早期識(shí)別具有易發(fā)生急、慢性疼痛相關(guān)因素的病人，為術(shù)后急、慢性疼痛的預(yù)防和管理提供更加客觀和有針對(duì)性的指導(dǎo)。