反應與溶析結(jié)晶過程強化及數(shù)值模擬研究進展

曲晏利，姜躍佳，程景才，楊超

（1 中國科學院過程工程研究所，中國科學院綠色過程與工程重點實驗室，北京100190；2 中國科學院大學化工學院，北京100049）

反應結(jié)晶（沉淀）是通過氣體與液體或者液體與液體之間發(fā)生化學反應，生成目標產(chǎn)物的一種結(jié)晶方法。該方法常用于微溶或難溶物質(zhì)的制備，此時反應結(jié)晶過程的特點是過飽和度高，反應與初級成核速率快。反應結(jié)晶中反應物的濃度、反應物之間的混合方式等對過飽和度的分布、過程動力學和晶體產(chǎn)品的性質(zhì)均有重要的影響。溶析結(jié)晶方法是在含有目標溶質(zhì)的溶液中加入溶析劑，使溶質(zhì)在其中的溶解度降低進而以晶體的形式析出。溶析結(jié)晶具有可以在較低的溫度下進行的優(yōu)點，因此適合熱敏性和溶解度隨溫度變化不明顯的物質(zhì)的結(jié)晶。溶析結(jié)晶方法中溶析劑的添加方式、溶析劑與溶液的混合程度等是控制晶體產(chǎn)品性質(zhì)的重要參數(shù)。反應與溶析結(jié)晶方法被廣泛地用于制藥、材料等領(lǐng)域微米和納米級顆粒的生產(chǎn)。

為了滿足不同應用領(lǐng)域?qū)w產(chǎn)品的純度、粒徑、晶體粒度分布（CSD）、形貌和晶型等性質(zhì)日益嚴格的要求，提升結(jié)晶過程效率，反應與溶析結(jié)晶的過程強化受到了廣泛的關(guān)注。發(fā)展的過程強化方法包括新型結(jié)晶設(shè)備和過程工藝的開發(fā)、超聲輔助結(jié)晶、膜技術(shù)與結(jié)晶結(jié)合等。

反應與溶析結(jié)晶方法中最終晶體產(chǎn)品的性質(zhì)由反應物流或溶析劑與溶液之間的混合和結(jié)晶動力學（成核、生長、團聚、破裂等）之間復雜的相互作用決定，而成核、生長速率與過飽和度的關(guān)系取決于具體的結(jié)晶體系。此外，結(jié)晶器放大后內(nèi)部的混合條件和過飽和度的空間分布可能會發(fā)生巨大的變化，因此通過實驗確定最優(yōu)操作條件成本高、工作量大。由于在輔助結(jié)晶器的設(shè)計與開發(fā)、預測操作條件對晶體產(chǎn)品性質(zhì)的影響和揭示過程機理等方面表現(xiàn)出的優(yōu)勢，計算模擬的方法被越來越多地用于結(jié)晶過程的研究。隨著計算流體力學（CFD）、結(jié)晶模型和微觀混合模型的發(fā)展，反應與溶析結(jié)晶過程的描述更加地機理化，模擬預測的結(jié)果也更加精確。

本文對反應與溶析結(jié)晶三種常用的過程強化方法、反應與溶析結(jié)晶模擬中常用的微觀混合模型和具體的模擬研究進行了闡述和總結(jié)，并針對已有研究的不足，提出了進一步的研究方向和展望。

1 反應與溶析結(jié)晶過程強化

1.1 結(jié)晶設(shè)備

反應與溶析結(jié)晶通常在高過飽和度的條件下進行，結(jié)晶動力學尤其是成核速率快，若不同的反應物流或溶析劑與溶液之間無法在晶體成核開始之前快速地實現(xiàn)均勻混合，將造成結(jié)晶器內(nèi)濃度和過飽和度空間分布嚴重不均，晶體產(chǎn)品的性質(zhì)難以控制，無法滿足特定的產(chǎn)品規(guī)格要求。因此，選用適宜的反應與溶析結(jié)晶設(shè)備對于控制結(jié)晶器內(nèi)的混合條件和晶體產(chǎn)品的質(zhì)量至關(guān)重要。

攪拌釜反應器常用作反應與溶析結(jié)晶設(shè)備。大量的研究表明，攪拌轉(zhuǎn)速、進料濃度、進料速率、進料管徑、加料位置等操作條件對晶體產(chǎn)品的性質(zhì)具有重要的影響。此外，不同的研究文獻中操作條件的影響常常具有不同的結(jié)果，如晶體尺寸隨著攪拌轉(zhuǎn)速的增大表現(xiàn)為單調(diào)增大[1-6]、單調(diào)減小[7-11]、產(chǎn)生極大值[12-15]和極小值[16-18]等不同的變化趨勢。攪拌釜結(jié)晶器的優(yōu)點是操作簡單、生產(chǎn)能力大；缺點是混合效率低，因此對于混合控制的高過飽和度條件下的反應與溶析結(jié)晶過程，不利于獲得具有均勻性質(zhì)的晶體產(chǎn)品。

為了減弱或消除混合的影響，使結(jié)晶器的混合區(qū)域內(nèi)過飽和度分布更加均勻，新型的具有更高混合強度和混合效率的設(shè)備不斷被發(fā)展并應用于反應與溶析結(jié)晶中。根據(jù)是否含有增強混合的內(nèi)構(gòu)件，這些設(shè)備可以大致地分為兩類，如表1所示。

表1 具有高混合強度和混合效率的反應與溶析結(jié)晶器

Mahajan 和Kirwan[19]研究了約束撞擊流混合器中微觀混合對洛伐他丁溶析結(jié)晶的影響，結(jié)果表明不良的混合條件會導致CSD變寬。Jiang等[25]采用冷卻與溶析結(jié)晶結(jié)合的方法，研究了Y型混合器中射流速度對制備的藥物活性組分晶體的影響。結(jié)果顯示高射流速度（10m/s，15m/s）時CSD 為單峰分布，低射流速度（1.1m/s，2.5m/s）時CSD 為雙峰分布；射流速度越小，晶體的縱橫比和平均尺寸越大。

渦流混合器的優(yōu)點是其中的混合效率可以不受進料之間流量比的影響[30]，因此在溶析結(jié)晶操作中可以通過提高溶析劑與溶劑兩股進料的流量比實現(xiàn)更高的過飽和度，獲得尺寸更小的晶體產(chǎn)品。Ferguson 等[33]采用渦流混合器與管式反應器結(jié)合的方式研究了苯甲酸的連續(xù)溶析結(jié)晶過程，與間歇操作相比，該操作體系可以獲得尺寸更小、分布更窄的晶體產(chǎn)品。Wu 等[37-38]采用多孔撞擊流混合器分別研究了BaSO4沉淀和NaCl溶析結(jié)晶過程，確定了過程強化（即獲得小尺寸、粒度分布窄的晶體顆粒）對應的雷諾數(shù)、進料濃度和溶析劑與溶劑的質(zhì)量比等操作條件范圍。

Zhong 等[42]采用反應與溶析結(jié)晶結(jié)合的方法，在超重力旋轉(zhuǎn)填充床反應器內(nèi)制備了具有高比表面積、平均粒徑為300nm 的頭孢拉定納米藥物顆粒，與原料藥相比，注射應用所需的溶解時間更短。Zhao等[45]在相同的超重力設(shè)備中，采用溶析結(jié)晶方法制備了疏水性藥物達那唑的納米顆粒，原料藥的平均粒徑由55μm 減小到190nm，比表面積由0.66m2/g 增加到15.08m2/g，極大地提高了藥物的溶解速率。

Alvarez 和Myerson[47]研究了管式結(jié)晶器內(nèi)酮康唑、氟芬那酸和L-谷氨酸的連續(xù)溶析結(jié)晶過程，采取沿著結(jié)晶器的管長方向設(shè)置多個溶析劑加料點的方法來控制晶體的尺寸。實驗結(jié)果顯示氟芬那酸和L-谷氨酸的晶體尺寸隨著溶析劑進料點數(shù)目的增加表現(xiàn)出不同的變化趨勢，這是由于兩種物質(zhì)的結(jié)晶過程控制機理不同造成的。此外，實驗結(jié)果表明Kenics靜態(tài)混合器的使用可以獲得尺寸更小和粒度分布更窄的晶體。Benitez-Chapa等[40]研究了氟芬那酸在盤繞換流器內(nèi)的連續(xù)溶析結(jié)晶過程，同樣采用了設(shè)置多個溶析劑加料點的方法來控制晶體的性質(zhì)。實驗結(jié)果顯示在相同的操作條件下，盤繞換流器內(nèi)獲得的晶體與Alvarez 和Myerson[47]的結(jié)晶設(shè)備內(nèi)獲得的晶體相比尺寸更小、粒度分布更窄。

Brown 等[49]研究了水楊酸在連續(xù)震蕩流反應器內(nèi)的溶析結(jié)晶過程，實驗結(jié)果顯示溶液濃度更容易實現(xiàn)時間和空間上的穩(wěn)態(tài)操作，而平均晶體尺寸更難實現(xiàn)時間上的穩(wěn)態(tài)。Jolliffe 和Gerogiorgis[51]以連續(xù)震蕩流反應器內(nèi)撲熱息痛的溶析結(jié)晶過程為例，闡述了綜合考慮技術(shù)、經(jīng)濟、綠色化學三個方面時過程性能的定量優(yōu)化分析。Wang 等[53]和Liang 等[55]采用同種多孔管式微通道反應器分別合成了平均尺寸為37nm 的BaSO4納米顆粒和28nm 的CaCO3納米顆粒，該微反應器除了具有高的混合效率和傳質(zhì)速率等優(yōu)點外，與其他大多文獻報道的微反應器（流量μL/min 或mL/min）相比具有更高的生產(chǎn)能力（流量L/min）。

晶體的性質(zhì)是由成核、生長、團聚等不同動力學過程之間的相互競爭決定的，反應與溶析結(jié)晶中混合的影響往往也至關(guān)重要，這些都增加了對結(jié)晶過程控制的難度。將不同類型的設(shè)備組合使用，發(fā)揮其各自的優(yōu)點，有助于提升對結(jié)晶過程中不同現(xiàn)象的單獨控制，從而提升結(jié)晶過程操作的靈活性和產(chǎn)品的質(zhì)量控制。Liu 等[56]將射流混合器與攪拌反應器結(jié)合，以實現(xiàn)對頭孢呋辛鈉反應結(jié)晶過程中成核與生長的單獨控制。射流混合器作為反應物的混合、反應和成核區(qū)域，其中產(chǎn)生的晶核導入到攪拌釜反應器后與晶種接觸進一步長大。實驗結(jié)果顯示，在1L 和10L 兩種結(jié)晶器內(nèi)都獲得了結(jié)晶度、穩(wěn)定性、純度更高和粒度分布更窄的晶體產(chǎn)品。Liu 等[57]在以上結(jié)晶設(shè)備中進一步添加了管式反應器用來提供晶體生長區(qū)域，研究了頭孢呋辛鈉的連續(xù)反應結(jié)晶過程。實驗結(jié)果顯示采用連續(xù)操作模式獲得的晶體與不加混合器的間歇結(jié)晶器獲得的晶體相比具有更高的穩(wěn)定性。

1.2 外場強化結(jié)晶過程

使用外部能量場作用于結(jié)晶過程是一種常用的過程強化技術(shù)，如超聲能量場和磁場。超聲波對反應與溶析結(jié)晶過程的強化主要包括以下幾個方面：提高結(jié)晶器內(nèi)的混合與傳質(zhì)速率，消除不良混合的影響，促進對晶體尺寸等性質(zhì)的控制；縮短介穩(wěn)區(qū)寬度和成核誘導期，在更低的過飽和度下誘導成核，加快成核速率，因而可以有效地替代加晶種的方法；輔助調(diào)控晶體的尺寸、晶型，控制晶體的團聚；防止結(jié)晶器的堵塞。

Beck 等[58]在T 型溶析結(jié)晶器中的計算結(jié)果顯示，使用超聲波可以增強微觀混合，減少混合時間，低進料流速時即可消除混合對結(jié)晶過程的影響。Pohl 等[59]研究了超聲對通過沉淀方法獲得BaSO4納米粒子的影響，實驗結(jié)果表明超聲可以增強微觀混合，獲得同樣尺寸的納米顆粒所需的進料速率更小。

Guo 等[60]通過測量誘導期和介穩(wěn)區(qū)寬度研究了超聲對羅紅霉素溶析結(jié)晶的影響，實驗結(jié)果表明超聲可以縮短成核誘導期，作者基于經(jīng)典初級成核理論分析得出在超聲的作用下，擴散系數(shù)的提高是均相初級成核速率增大的主要原因。Guo 等[61]在研究超聲對BaSO4反應結(jié)晶均相初級成核的影響時得出了同樣的結(jié)論，并發(fā)現(xiàn)擴散系數(shù)與超聲能量輸入之間滿足指數(shù)增長的關(guān)系。Guo 等[62]進一步研究了超聲對BaSO4反應結(jié)晶非均相初級成核的影響，分析得出除了擴散系數(shù)的增大之外，在超聲的作用下接觸角和幾何修正因子的減小可以進一步增大成核速率，在超聲場中空化氣泡破裂時產(chǎn)生的沖擊波和發(fā)生在空化氣泡-溶液-外來固體顆粒三者界面上的成核過程是影響接觸角和幾何修正因子的主要原因。Vera 等[63]研究表明超聲可以縮短α-甘氨酸溶析結(jié)晶的介穩(wěn)區(qū)寬度，40W 的超聲功率可以將結(jié)晶時間由120min （無超聲） 或80min （13W，28W）降低到40min。

Hatkar 和Gogate[64]研究了不同的超聲相關(guān)的參數(shù)對水楊酸溶析結(jié)晶過程的影響，實驗結(jié)果顯示超聲的作用時間和功率對晶體尺寸具有顯著的影響，200W和40kHz 的超聲作用3min 可以將晶體的平均尺寸由392μm 減小到82μm，不同的超聲頻率（25kHz和40kHz）對晶體尺寸沒有影響，適宜的超聲施加時刻可以有效地抑制晶體團聚和降低晶體尺寸。Nii和Takayanagi[65]研究了兆赫級頻率的超聲對甘氨酸溶析結(jié)晶的影響，實驗結(jié)果顯示與20kHz的超聲相比，1.6MHz 的超聲可以增強α 晶型甘氨酸的生長，晶體的平均尺寸隨超聲功率的提高而增大，CSD變窄。杭方學和丘泰球[66]研究超聲對穿心蓮內(nèi)酯溶析結(jié)晶的影響時發(fā)現(xiàn)，超聲的作用可以降低晶體的平均粒徑，160W 的超聲可以將晶體的平均粒徑由71.09μm （無超聲作用） 降低至38.83μm。劉玉強等[67]研究了超聲對反應結(jié)晶制備電池級碳酸鋰的影響，實驗結(jié)果顯示晶體的平均粒徑隨超聲功率的增大而減小，隨超聲作用時間的延長而減小，超聲可以有效地抑制晶體團聚，最優(yōu)超聲操作條件為反應開始時施加功率為10W的超聲，并持續(xù)作用100min。

撲熱息痛的介穩(wěn)晶型Ⅱ與穩(wěn)定晶型Ⅰ相比具有更優(yōu)的性質(zhì)，包括流動性、壓縮性和溶解速率。Bhangu等[68]研究撲熱息痛溶析結(jié)晶過程時發(fā)現(xiàn)，無超聲作用只能獲得穩(wěn)定晶型Ⅰ，超聲可以促進介穩(wěn)晶型Ⅱ的成核，超聲頻率為98kHz時介穩(wěn)晶型的收率最大。Throat和Dalvi[69]研究了超聲對姜黃色素溶析結(jié)晶中伴隨多晶型的影響，結(jié)果表明可以通過調(diào)整添加劑的種類和超聲作用時間來調(diào)控晶體產(chǎn)品中不同晶型的含量。

Kügler 和Kind[70]研究了Y 型、T 型和渦流混合器中硫酸鍶的沉淀過程，實驗結(jié)果顯示相對過飽和度為30 的條件下，三種混合器的結(jié)垢堵塞情況差別最大，其中渦流混合器內(nèi)結(jié)垢最嚴重，Y型混合器內(nèi)結(jié)垢最少。此外，Y型混合器內(nèi)的實驗結(jié)果表明，超聲可以降低Y 型混合器內(nèi)壁面的結(jié)垢速率，減小壁面的積垢厚度。

磁場對反應結(jié)晶過程的影響研究源于其在冷卻水系統(tǒng)和石油工業(yè)中作為一種無污染、低成本的物理防垢方法的實際應用。研究發(fā)現(xiàn)磁場可以影響結(jié)晶過程的成核與生長速率和晶體的晶型。Madsen[71]研究了0.27T 的磁場對一些難溶無機鹽沉淀的影響，發(fā)現(xiàn)磁場僅對弱酸的抗磁性無機鹽有影響，表現(xiàn)為在磁場的作用下成核速率加快，作者將這一現(xiàn)象歸結(jié)為磁場影響了質(zhì)子的自旋，加快了質(zhì)子從弱酸到水的轉(zhuǎn)移速率。羅志強和楊慶峰[72]研究了旋轉(zhuǎn)磁場和處理水量對CaCO3反應結(jié)晶的影響，結(jié)果顯示磁場的作用可以縮短成核誘導時間，加快成核速率，在一定的轉(zhuǎn)速范圍內(nèi)磁場的作用效果隨轉(zhuǎn)速的增大而增強；磁場的作用效果與處理的水量有關(guān)，當水量較大時，采用分步磁處理的方法可以提高鈣離子的沉出百分比。Costa 等[73]的實驗結(jié)果表明磁場的作用可以降低BaSO4顆粒的生長速度，降低晶體的尺寸，延緩管壁結(jié)垢。Tai 等[74]研究了磁場對流化床內(nèi)方解石型CaCO3結(jié)晶的影響，生長實驗結(jié)果顯示磁場作用下方解石的生長速率降低，但在高過飽和度范圍內(nèi)磁場對晶體生長的抑制效應減弱。成核實驗結(jié)果顯示磁場的作用有利于文石型CaCO3的形成。文石型CaCO3具有針狀形貌，形成的積垢疏松多孔，易于移除，因此這一結(jié)果表明磁場作用可以實現(xiàn)抑垢的目的。作者進一步研究了磁場對流化床內(nèi)文石型CaCO3結(jié)晶的影響[75]，生長實驗結(jié)果顯示磁場對不同晶型CaCO3生長的促進作用與溶液的pH、過飽和度和鈣離子與碳酸根離子的活度比有關(guān)。成核實驗中在磁場的作用下，沉淀初始階段產(chǎn)生的球霰石型CaCO3會逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槲氖虲aCO3，而非方解石型CaCO3。作者提出磁場對晶體生長和晶型的影響是通過改變晶體的團簇結(jié)構(gòu)實現(xiàn)的。

1.3 膜技術(shù)輔助結(jié)晶

膜技術(shù)具有操作簡單、能耗低、容易實現(xiàn)連續(xù)操作與放大等優(yōu)點。將膜技術(shù)用于輔助反應與溶析結(jié)晶過程，溶析劑或反應物溶液滲透穿過膜的大量微米或納米尺寸的孔道后在膜表面上均勻分布，可以增大溶析劑與結(jié)晶溶液或不同反應物溶液之間的傳質(zhì)面積，提高混合效率，實現(xiàn)沿著膜表面均勻的過飽和度分布，消除由于局部過飽和度過高造成的爆發(fā)成核現(xiàn)象，為晶體的成核與生長提供更溫和的環(huán)境，有助于獲得粒徑更均一、CSD更窄和形貌更規(guī)則的晶體產(chǎn)品[76-77]。

Kieffer 等[78-79]研究了聚醚砜和聚丙烯兩種中空纖維膜設(shè)備內(nèi)的BaSO4沉淀過程，實驗中殼程內(nèi)的K2SO4溶液穿過膜孔與膜內(nèi)的BaCl2溶液進行反應、沉淀生成BaSO4顆粒。實驗發(fā)現(xiàn)在相同的進料濃度和進料速率下，內(nèi)徑為250μm 的聚醚砜纖維膜設(shè)備內(nèi)無積垢現(xiàn)象，而內(nèi)徑為110μm 的聚丙烯纖維膜設(shè)備內(nèi)有積垢現(xiàn)象，并且主要發(fā)生在從進料口開始的前1/3膜長區(qū)域內(nèi)。分析表明積垢主要是由于新生成的晶體造成纖維膜內(nèi)部堵塞，而不是膜孔的堵塞。聚醚砜中空纖維膜設(shè)備內(nèi)的實驗結(jié)果顯示，進料濃度對晶體產(chǎn)品的CSD 具有重要的影響，而進料速率對CSD 影響很??；隨著進料濃度的升高，化學轉(zhuǎn)化率的增長速度變緩，膜設(shè)備內(nèi)的混合狀態(tài)逐漸成為反應沉淀過程的約束條件。

Othman 等[80]采用孔徑為10μm 的環(huán)狀金屬不銹鋼膜用于控制進料溶液均勻地分散到溶析劑中，研究了間歇操作中進料濃度、表面活性劑的種類、溶析劑與溶液的體積比等操作條件對吡羅昔康一水合物晶體產(chǎn)品的體積平均粒徑、CSD、形貌和晶型的影響，確定了獲得小尺寸、窄分布、無團聚晶體產(chǎn)品的最優(yōu)操作條件。采用孔徑為40μm的鎳膜與無膜的實驗結(jié)果對比顯示，膜輔助溶析結(jié)晶可以獲得尺寸更小、粒徑分布更窄、形貌更規(guī)則和單一晶型的晶體產(chǎn)品，膜輔助連續(xù)溶析結(jié)晶過程可以通過控制停留時間的均勻分布來提升晶體產(chǎn)品的性質(zhì)。Fern等[81]對比了多孔中空聚乙烯纖維膜組件和靜態(tài)混合器內(nèi)吲哚美辛溶析結(jié)晶晶體性質(zhì)的差異，實驗結(jié)果顯示膜組件內(nèi)獲得的晶體的平均中值直徑（0.32μm）遠小于靜態(tài)混合器內(nèi)晶體的平均中值直徑（6.5μm），膜的孔徑越小、管程進料速率越小，晶體的中值直徑越小。

盛磊等[82]將聚醚砜中空纖維膜用于輔助溶析結(jié)晶中溶析劑的添加，強化溶析劑與溶液之間的傳質(zhì)和混合。實驗中管內(nèi)的溶析劑在壓力差的驅(qū)動下滲透通過中空纖維膜，在有機膜的外表面形成具有一定厚度的溶析劑液膜層，液膜層的不斷更新為管程中的溶析劑和殼程中的溶液之間的傳質(zhì)提供推動力。實驗發(fā)現(xiàn)可以通過改變殼程內(nèi)溶液的流速實現(xiàn)對溶析劑的滲透通量的精確調(diào)控；與傳統(tǒng)滴加溶析劑的方法相比，有機膜調(diào)控獲得的氯化鈉和赤蘚糖醇的晶體產(chǎn)品粒徑分布更窄，形貌更加規(guī)則，并且無團聚現(xiàn)象；選用的聚醚砜有機膜在使用中表現(xiàn)出優(yōu)異的抗污染性能，重復使用多次后滲透通量基本保持不變，膜絲斷面和膜的內(nèi)外表面均無晶體結(jié)垢現(xiàn)象。Li等[83]進一步發(fā)展了聚醚砜中空纖維膜組件的多級操作，用于強化溶析結(jié)晶過程的控制，以赤蘚糖醇溶析結(jié)晶的三級操作為例，研究了溶析劑進料點的數(shù)目和溶析劑的進料速率對晶體產(chǎn)品的平均尺寸和長寬比的影響。實驗結(jié)果顯示，隨著溶析劑進料點數(shù)目的增多，晶體的平均尺寸增大，CSD變窄，長寬比分布更加集中；每一級膜組件實現(xiàn)的功能不同，第一級膜組件中晶體的成核占主導，而第三級膜組件則主要用于晶體的生長。研究表明膜輔助溶析結(jié)晶的多級操作有利于提高過程的生產(chǎn)能力，強化對晶體產(chǎn)品性質(zhì)的控制。

2 反應與溶析結(jié)晶模型與數(shù)值模擬

2.1 群體平衡方程與微觀混合模型

群體平衡方程（PBE）是描述結(jié)晶過程中晶體行為的重要數(shù)學模型，其一般形式為式(1)[84]。

式中，n為顆粒粒數(shù)密度；ve為空間速度矢量；vi為內(nèi)坐標速度矢量，用于描述晶體的性質(zhì)隨時間的變化速率；B 為成核速率；h 為由于聚并和破裂等過程導致顆粒數(shù)目變化的源項。

當PBE 與CFD 耦合求解并以晶體尺寸作為內(nèi)坐標時，采用雷諾時均方法處理后的PBE為式(2)。

式中，Deff為有效擴散系數(shù)；Gi為對應于特征長度Li的晶體生長速率；Li0為晶核的特征長度。

反應與溶析結(jié)晶過程的模擬需要采用微觀混合模型來描述小尺度的混合效應。早期的經(jīng)驗模型由于缺乏理論基礎(chǔ)，無法提供有關(guān)混合機理的信息，且通常包含需要實驗確定的模型參數(shù)，對于沉淀等復雜的研究體系，經(jīng)驗模型具有明顯的應用局限性[85]。因此，基于混合過程中的關(guān)鍵物理機理發(fā)展和建立機理模型逐漸成為研究和應用的重點。反應與溶析結(jié)晶過程模擬常用的微觀混合模型包括渦流卷吸模型（E模型）及其改進模型和基于聯(lián)合組成概率密度函數(shù)（PDF）的微觀混合模型。

Baldyga 和Bourne[86]認為微觀混合過程中不同物質(zhì)交錯排列的層狀流體微元結(jié)構(gòu)是由渦流的卷吸作用形成的，流體層的變形和分子擴散均在渦旋內(nèi)進行，由此提出了渦流卷吸-變形-擴散模型（EDD 模型）。Baldyga 和Bourne[87]發(fā)現(xiàn)在施密特數(shù)遠小于4000 和至少需要兩個周期的渦流卷吸過程來實現(xiàn)充分的混合的條件下，EDD 模型可以簡化為E模型。E模型中微觀混合的控制步驟為渦流卷吸過程，渦流卷吸速率為式(3)。

式中，ε 為湍流動能耗散速率；ν 為流體運動黏度；1/E可以表示微觀混合速率。EDD 模型由一組非線性拋物型的偏微分方程構(gòu)成，而E模型由一組常微分方程構(gòu)成，因此E 模型與EDD 模型相比可以極大地節(jié)省計算資源。Baldyga等[88]進一步將E模型延伸，考慮了源于大尺度渦流分裂的介觀混合的影響。

PDF方法包括傳遞PDF和假設(shè)PDF兩類。傳遞PDF方法需要求解聯(lián)合組成PDF的傳遞方程，該傳遞方程通常采用拉格朗日Monte Carlo 方法求解，計算量大、成本高[89]。假設(shè)PDF方法與傳遞PDF方法相比求解更加容易，并且可以方便地嵌入到基于歐拉方法的CFD 代碼中。根據(jù)PDF 的函數(shù)形式，常用的兩種假設(shè)PDF 方法為β PDF 方法[90]和有限節(jié)點或多環(huán)境PDF方法[91]。有限節(jié)點PDF方法中組成空間被劃分為多個環(huán)境，環(huán)境之間通過微觀混合相互作用，聯(lián)合組成PDF 由一組δ 函數(shù)表示，如式(4)。

DQMOM-IEM模型是另一種常用的基于多環(huán)境的微觀混合模型[92]。它的推導過程是將式(4)所示的PDF函數(shù)形式代入到聯(lián)合PDF的傳遞方程中，傳遞方程中的微觀混合項采用IEM模型進行封閉，最后采用DQMOM方法求解傳遞方程。DQMOM-IEM 模型與多環(huán)境PDF 方法的一個主要區(qū)別是在DQMOM-IEM模型中，反應可以發(fā)生在所有的環(huán)境中。DQMOM-IEM模型的主要優(yōu)勢是理論上講，隨著采取的環(huán)境數(shù)目的增多，該模型的預測結(jié)果可以接近采用IEM 模型封閉微觀混合項的傳遞PDF方法。

2.2 反應與溶析結(jié)晶數(shù)值模擬

2.2.1 液液反應結(jié)晶

Marchisio等[93]采用三環(huán)境PDF微觀混合模型模擬了管式反應器內(nèi)BaSO4的沉淀過程，但模擬結(jié)果與實驗結(jié)果吻合不好。Marchisio等[94]進一步考慮了顆粒間團聚的影響，研究了反應物的進料濃度和離子過量對BaSO4顆粒的CSD的影響，發(fā)現(xiàn)當反應物濃度較高時，考慮微觀混合和顆粒團聚的影響可以提高模擬結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)的吻合程度。Wang 和Fox[91]對比了多環(huán)境PDF、DQMOM-IEM和傳遞PDF三種微觀混合模型模擬活塞流反應器中BaSO4沉淀的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)DQMOM-IEM 模型的模擬結(jié)果與采用IEM模型封閉微觀混合項的傳遞PDF模型的模擬結(jié)果十分接近，而所需的時間更少。?ncül 等[92]模擬了管式反應器中BaSO4沉淀過程，并對比了E 模型、多環(huán)境PDF 和DQMOM-IEM 三種微觀混合模型模擬結(jié)果的差異，綜合模擬結(jié)果的精度和模擬時間兩個因素考慮，二環(huán)境PDF 微觀混合模型是最優(yōu)的。Makowski 等[95]采用大渦模擬（LES）方法研究了管式反應器內(nèi)BaSO4沉淀的混合效應，模擬與實驗結(jié)果的對比顯示LES 模型優(yōu)于基于雷諾平均Navier-Stokes的模型，當雷諾數(shù)相對較低和反應物濃度較高時，兩種模型預測結(jié)果的差異更加明顯。

Zauner和Jones[13]采用離析進料模型（SFM）研究了攪拌釜反應器內(nèi)草酸鈣的半連續(xù)和連續(xù)沉淀過程，該模型將反應器劃分為三個區(qū)域，包括兩個進料區(qū)和一個體相區(qū)。但由于SFM 假設(shè)宏觀混合良好，因此該模型僅能夠定性地描述平均顆粒尺寸隨功率輸入的非單調(diào)變化關(guān)系。St?hl 和Rasmuson[96]對比了SFM和延伸E模型（考慮了慣性對流介觀混合影響的E模型）對單進料半連續(xù)攪拌釜內(nèi)苯甲酸反應結(jié)晶過程的模擬結(jié)果，結(jié)果顯示延伸E模型的預測結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)更加吻合，而SFM 對不同操作條件下晶體平均尺寸的預測結(jié)果有時甚至表現(xiàn)出與實驗結(jié)果相反的變化趨勢。Baldyga 等[97]和Phillips 等[3]采用E模型分別模擬了雙進料和單進料半連續(xù)攪拌反應器內(nèi)BaSO4沉淀過程，不同操作條件下顆粒平均尺寸的模擬結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)吻合較好。Wei等[98]采用CFD-PBE耦合模型模擬了半連續(xù)攪拌結(jié)晶器內(nèi)BaSO4沉淀過程，未考慮微觀混合的影響，晶體平均尺寸隨攪拌速度變化的模擬結(jié)果是Chen等[16]的實驗數(shù)據(jù)的4倍大。Chen等[16]的混合模型中考慮了微觀混合、湍流分散和返混的影響，且模擬結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)吻合良好。因此，Wei 等[98]的模擬結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)的偏差可能源于非理想微觀混合的影響。

Vicum和Mazzotti[99]研究了單進料和雙進料半連續(xù)攪拌釜反應器內(nèi)BaSO4的沉淀過程，并將CFD-β PDF耦合模型和E模型的模擬結(jié)果與實驗結(jié)果進行了對比。如圖1所示，對于單進料情形，反應物濃度較高時，E模型對平均顆粒尺寸的預測結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)更加吻合；反應物濃度較低時，兩種模型的預測結(jié)果近似，此時小尺度混合的影響可以忽略。對于雙進料情形，CFD-β PDF 耦合模型在全部濃度范圍內(nèi)對平均顆粒尺寸的預測結(jié)果均與實驗數(shù)據(jù)吻合良好，而E模型的預測結(jié)果小于實驗數(shù)據(jù)。在考察的操作條件中，小尺度混合沒有影響，因此兩種模型的差異主要源于宏觀混合的影響，E模型假設(shè)宏觀混合良好，而基于CFD 的模型對宏觀混合的描述則更加詳細。

圖1 平均顆粒尺寸d43隨進料濃度變化的模擬結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)對比［99］

Cheng 等[100]模擬了雙進料攪拌反應器內(nèi)BaSO4的連續(xù)沉淀過程，考慮了顆粒的團聚和破裂對模擬結(jié)果的影響，由于兩個進料口之間距離較大，降低了兩股進料之間直接接觸的可能性，因此沒有考慮微觀混合的影響。平均顆粒尺寸d32隨進料濃度變化的模擬結(jié)果和實驗數(shù)據(jù)的對比如圖2所示。由圖2 可以看出，當考慮顆粒的團聚與破裂的影響時，模擬結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)吻合的更好。

圖2 平均顆粒尺寸d32隨濃度變化的模擬結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)對比［100］

Zhang等[101]采用CFD-β PDF耦合模型模擬了攪拌反應釜內(nèi)BaSO4連續(xù)沉淀過程，平均顆粒尺寸的模擬結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)吻合良好。Cheng等[102]在相同的反應器內(nèi)也對該過程進行了模擬，但考察的是預混合進料的情形，模擬中沒有考慮微觀混合的影響。模擬結(jié)果顯示顆粒間的團聚對模擬結(jié)果的影響隨著進料濃度的提高越來越明顯，預混合進料與非預混合進料相比停留時間對CSD 和顆粒平均尺寸的影響很小，進料區(qū)域和攪拌槳附近的CSD 的形狀和值的大小存在著明顯的差別。Mousavi 等[103]采用三維多相CFD-PBE 耦合模型模擬了間歇攪拌反應器內(nèi)磷酸銨鎂沉淀過程，顆粒平均尺寸、CSD和溶液pH 隨時間變化的模擬結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)吻合良好。

Gavi 等[104]采用DQMOM-IEM 微觀混合模型，模擬了約束撞擊流混合器內(nèi)BaSO4納米顆粒的沉淀過程，考慮了由布朗運動引起的顆粒間的團聚。Gavi 等[105]進一步對團聚模型進行了改進，碰撞頻率的計算中除了布朗運動的貢獻外，還包含了湍流波動的影響，碰撞效率的計算中考慮了靜電排斥和黏性流體阻力的影響。兩種團聚模型的預測結(jié)果的對比如圖3 所示，當反應物濃度較高時，Gavi 等[105]的模擬結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)吻合得更好，低雷諾數(shù)下兩種模型的預測結(jié)果均與實驗數(shù)據(jù)有大的偏差，這是由于采用的標準k-ε 湍流模型適用于充分發(fā)展的湍流流動，低雷諾數(shù)時會過高地估計反應器內(nèi)的湍流混合狀態(tài)，導致顆粒尺寸的預測結(jié)果低于實驗值。

圖3 平均顆粒尺寸d43隨雷諾數(shù)變化的模擬結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)對比［104-105］

Gradl等[29]采用兩種模型方法研究了T型混合器中混合對BaSO4沉淀的影響，一種模型基于活塞流假設(shè)，另一種模型采用直接數(shù)值模擬（DNS）方法計算流場，兩種模型中微觀混合的影響采用了一種改進E模型進行模擬。結(jié)果顯示第一種模型可以預測混合對顆粒平均尺寸的影響，但在混合影響的條件下會過低地預測CSD 的寬度，而采用DNS 方法獲得的CSD 的預測結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)吻合較好。兩種模型方法的預測能力的差異表明了在模擬納米顆粒沉淀時，考慮流場的時間和空間波動的影響是極其重要的。

2.2.2 氣液反應結(jié)晶

氣液反應結(jié)晶包括氣相與液相之間的質(zhì)量傳遞、化學反應、沉淀等過程。對氣液反應結(jié)晶的模擬需要考慮流場、氣泡和結(jié)晶動力學之間復雜的相互作用。Rigopoulos和Jones[106]采用多相CFD模型模擬了鼓泡塔反應器內(nèi)CO2氣體與Ca(OH)2溶液反應生成CaCO3的過程，模擬中CFD用于計算氣含率和液體循環(huán)量等流體動力學參數(shù)，但沒有與PBE 耦合求解，只考慮了晶體的成核和生長。實驗結(jié)果表明隨著溶液pH 的降低，晶體的平均尺寸會迅速的增大，但模型無法很好地預測這一變化趨勢。為了解決這一問題，Rigopoulos和Jones[107]進一步考慮了晶體團聚的影響，發(fā)現(xiàn)二次成核與團聚的綜合考慮可以預測CSD的雙峰分布現(xiàn)象，CSD隨時間變化的模擬結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)吻合的較好。

Li等[108]發(fā)展了一種多相CFD-PBE-PBE 耦合模型，并用于環(huán)流結(jié)晶器內(nèi)氣液反應結(jié)晶生成CaCO3的模擬，其中描述氣泡聚并與破裂的PBE 采用區(qū)間平均法進行求解，描述初級成核、二次成核和晶體生長的PBE 采用標準矩方法進行求解。模擬結(jié)果顯示化學反應增強因子對溶液的pH、Ca2+濃度、顆粒直徑和CSD 的變化影響很小，結(jié)晶動力學模型對Ca2+濃度、顆粒直徑和CSD隨時間變化的模擬結(jié)果具有明顯的影響。由于CSD 的計算結(jié)果是通過模擬得到的低階矩陣重構(gòu)獲得的，并且在重構(gòu)過程中假設(shè)為高斯分布，因此無法獲得雙峰分布的CSD實驗結(jié)果，這一問題可以通過采用直接離散方法求解描述結(jié)晶過程的PBE進行解決。

Zhao 等[109]采用一種分區(qū)模型對攪拌釜反應器內(nèi)CO2氣體與Ca(OH)2溶液反應沉淀過程進行了模擬研究，在該模型中CFD 僅用于獲得穩(wěn)態(tài)流場。通過對比CFD 計算和分區(qū)模型獲得的流場發(fā)現(xiàn)，將整個反應器劃分為58 個區(qū)域時，兩種方法獲得的湍流能量耗散速率和氣含率的局部值與最大值在相同的范圍內(nèi)。模擬發(fā)現(xiàn)該模型對平均體積傳質(zhì)系數(shù)、Ca2+的濃度、溶液的pH 和晶體的平均直徑的模擬結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)吻合較好，而且與CFD-PBE完全耦合計算相比所需要的計算時間更少。

2.2.3 溶析結(jié)晶

Choi 等[110]將CFD 模型與結(jié)晶動力學結(jié)合模擬了HMX 在Y 型混合器內(nèi)的溶析結(jié)晶過程，在模擬中假設(shè)微觀混合良好，晶體平均尺寸和生產(chǎn)速率的模擬結(jié)果比實驗結(jié)果小20%～37%，結(jié)晶器內(nèi)速度場、過飽和度、成核與生長速率分布的模擬結(jié)果顯示，盡管混合時間很短，但混合依然具有重要的影響。Woo等[111]采用CFD-三環(huán)境PDF-PBE耦合模型模擬了撲熱息痛在半連續(xù)反應釜內(nèi)的溶析結(jié)晶過程，研究了攪拌速率、溶析劑添加方式和反應器尺寸對過飽和度、成核和生長速率的空間分布和CSD的影響。Woo等[22]采用相同的模型模擬了約束撞擊流混合器內(nèi)洛伐他丁和L-組氨酸的溶析結(jié)晶過程，洛伐他丁的模擬結(jié)果顯示射流雷諾數(shù)越小，晶體尺寸越大、CSD 越寬。L-組氨酸的模擬結(jié)果闡述了模型方法用于多晶型體系模擬的可能性。

Pirkle 等[34]在Woo 等[111]的模型的基礎(chǔ)上進一步考慮了混合熱和結(jié)晶熱的影響，模擬了洛伐他丁在共軸混合器內(nèi)的溶析結(jié)晶過程。Cheng等[112]則進一步考慮了固相晶體與溶液之間的相互作用，將PBE中生長項離散的高精度方法延伸到了一般形式，模擬了約束撞擊流混合器內(nèi)洛伐他丁的溶析結(jié)晶過程。如圖4所示，擬均相模型和混合多相模型模擬的CSD 隨進料/碰撞速率變化的結(jié)果對比表明，隨著結(jié)晶體系晶體尺寸的增大，擬均相假設(shè)產(chǎn)生的誤差變得越來越顯著。圖5 所示為采用混合多相模型，CSD 隨進料/碰撞速率變化的模擬結(jié)果與自由撞擊流設(shè)備內(nèi)洛伐他丁溶析結(jié)晶實驗數(shù)據(jù)[19]的對比，tM表示微觀混合時間，tI表示成核誘導時間，tM/tI用于衡量微觀混合對溶析結(jié)晶的影響。由圖5可知，CSD隨進料速率增大的模擬變化趨勢與實驗數(shù)據(jù)相符，隨著進料速率的增大，結(jié)晶過程由混合控制逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)晶動力學控制。

圖4 擬均相和混合多相模型對CSD隨進料/碰撞速率變化的模擬結(jié)果對比［112］

圖5 CSD模擬結(jié)果［107］與文獻實驗數(shù)據(jù)［19］對比

Da Rosa 和Braatz[113]采用單相CFD-三環(huán)境PDF-PBE 耦合模型，模擬了洛伐他丁在雙撞擊流結(jié)晶器、共軸結(jié)晶器和徑向結(jié)晶器三種設(shè)備內(nèi)的溶析結(jié)晶過程，模擬結(jié)果顯示徑向結(jié)晶器內(nèi)的微觀混合最優(yōu)，而雙撞擊流結(jié)晶器內(nèi)的溶質(zhì)轉(zhuǎn)化率最高，這是由于徑向結(jié)晶器內(nèi)的溫度高，降低了結(jié)晶器內(nèi)的過飽和度，因此成核與生長速率也減小。該模擬結(jié)果表明結(jié)晶動力學與質(zhì)量、動量和熱量傳遞之間復雜的相互作用使得實際應用中最優(yōu)結(jié)晶器的選擇變得困難。Farias等[35]將兩相歐拉-歐拉模型與顆粒運動理論、PBE、能量方程和標量傳遞方程耦合，模擬了洛伐他丁在連續(xù)流動共軸結(jié)晶器內(nèi)冷卻和溶析結(jié)合的結(jié)晶過程，模擬結(jié)果顯示在小尺寸（直徑小于4cm）具有對稱結(jié)構(gòu)的連續(xù)流動結(jié)晶器內(nèi)，溶析劑的質(zhì)量分數(shù)、成核和生長速率的空間分布可能會是高度不對稱的，入口進料速度的微小改變可能會使晶體產(chǎn)品的CSD由單峰分布變?yōu)殡p峰分布。

3 結(jié)語

反應與溶析結(jié)晶技術(shù)被廣泛地用于高附加值化學品的生產(chǎn)，不同結(jié)晶過程強化方法的應用研究表明：①可以通過選用具有高混合強度的結(jié)晶設(shè)備或采用膜技術(shù)輔助結(jié)晶過程來消除不良混合的影響；②超聲在調(diào)控晶體產(chǎn)品的晶型方面具有優(yōu)異的表現(xiàn)，因此對于制藥行業(yè)等需要精確控制晶體晶型的應用領(lǐng)域，超聲輔助表現(xiàn)出較大的應用潛力；③將不同的結(jié)晶設(shè)備或強化方法組合使用，發(fā)揮各自的優(yōu)點，有利于加強對結(jié)晶過程中成核、生長等不同現(xiàn)象的獨立控制，提升過程的靈活性和晶體產(chǎn)品的質(zhì)量。

反應與溶析結(jié)晶的數(shù)值模擬可以輔助結(jié)晶器和操作條件的設(shè)計和優(yōu)化，減少實驗工作量。采用CFD-微觀混合-PBE耦合模型可以獲得過飽和度的空間分布、成核與生長速率的空間分布和結(jié)晶器內(nèi)的微觀混合狀態(tài)等隨時間變化的重要信息，這些信息對于揭示結(jié)晶過程中流體動力學和結(jié)晶動力學之間的相互作用機理具有重要的意義。成核與生長動力學的準確性對模擬結(jié)果具有重要的影響，為了提高模擬預測結(jié)果的精度，需要獲得結(jié)晶體系的排除傳遞限制影響的動力學表達式。

已有模擬研究的不足和未來進一步研究的方向包括：①晶體間的團聚通常在反應與溶析結(jié)晶中具有重要的影響，現(xiàn)有的團聚模型雖然可以在一些情況下提高模擬結(jié)果的精度，但存在著適用的操作條件范圍有限等不足，因此未來仍需要深入研究和發(fā)展適用范圍更廣的團聚模型；②目前CFD-PBE 耦合模擬中通常采用單一尺寸表示晶體的某一特征長度，但這無法準確地描述晶體的三維形貌，出于CFD-PBE 耦合求解計算量的考慮，在未來的模擬研究中可以考慮采用含有兩個特征尺寸的PBE；③鑒于晶體晶型控制的重要性和當前對這一方面模擬研究的欠缺，包含晶體晶型轉(zhuǎn)變的CFD 模擬研究是未來反應與溶析結(jié)晶數(shù)值模擬的一個重要研究方向。

符號說明

B—— 成核速率，m3·s-1

Deff—— 有效擴散系數(shù)，m2·s-1

E—— 渦流卷吸速率，s-1

fφ—— 聯(lián)合組成概率密度函數(shù)

Gi—— 晶體生長速率，m·s-1

Li—— 晶體特征長度，m

Li0—— 晶核特征長度，m

n—— 顆粒粒數(shù)密度，m4·s-1

Ne—— 環(huán)境的數(shù)量

Ns—— 標量的數(shù)量

pn—— 第n個環(huán)境的概率

ve—— 空間速度矢量，m·s-1

vi—— 內(nèi)坐標速度矢量，m·s-1

ε—— 湍流動能耗散速率，m2·s-3

ν—— 運動黏度，m2·s-1