兒童軟組織肉瘤的臨床分析

黃閃，劉煒，劉江華，孫紅啟

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 a.血液腫瘤科；b.鄭州市兒童感染與免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450018)

軟組織肉瘤是起源于中胚層，部分起源于神經(jīng)外胚層的高度異質(zhì)性實(shí)體腫瘤，不包括骨、軟骨和淋巴造血組織。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，軟組織肉瘤的年發(fā)病率為2.5～5/10萬(wàn)，占兒童惡性腫瘤年發(fā)病率的15%[1]。兒童軟組織肉瘤包括多種組織學(xué)分類，可以分為橫紋肌肉瘤和非橫紋肌肉瘤，其中橫紋肌肉瘤在兒童軟組織細(xì)胞肉瘤中發(fā)病率最高，約占50%。隨著近10年手術(shù)聯(lián)合化療/放療等綜合治療的開(kāi)展，橫紋肌肉瘤的5 a生存率明顯提高[2]。非橫紋肌肉瘤因組織學(xué)腫瘤繁多，發(fā)病率低，缺乏規(guī)范的治療方案及評(píng)估體系，療效欠佳。本研究就鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院近4年來(lái)收治的病理診斷明確的軟組織肉瘤患兒的臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后情況加以分析，加深臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象收集2015年1月至2019年1月鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院確診為軟組織肉瘤的43例患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理證實(shí)確診為軟組織肉瘤；(2)臨床資料及隨訪完整。病例剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)外院治療后復(fù)發(fā)；(3)自行退出。

1.2 資料收集收集患兒性別、年齡，發(fā)病時(shí)的臨床表現(xiàn)、發(fā)病部位、腫瘤大小、組織學(xué)分型、血常規(guī)、凝血四項(xiàng)、肝腎功能、乳酸脫氫酶、心電圖、腫瘤相關(guān)部位彩超/CT/MRI/增強(qiáng)CT/增強(qiáng)MRI、治療和生存情況。

1.3 分期及分級(jí)根據(jù)《軟組織肉瘤診治中國(guó)專家共識(shí)(2015版)》[3]的規(guī)定，參照法國(guó)國(guó)家抗癌中心聯(lián)合會(huì)(French National Cancer Link Committee Center，F(xiàn)NCLCC)組織學(xué)分級(jí)，病理分型參照2013年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)的軟組織肉瘤分類法[1]。按美國(guó)橫紋肌肉瘤協(xié)作組(Intergroup Rhabdomyosarcoma Study，IRS)分期系統(tǒng)進(jìn)行分期，美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組(Children’s Oncology Group，COG)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行危險(xiǎn)度分層。IRS分組標(biāo)準(zhǔn)[2]：Ⅰ期腫瘤局限，腫瘤完整切除，鏡下切緣陰性，無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅱ期肉眼所見(jiàn)腫瘤完整切除，鏡下切緣陽(yáng)性或腫瘤有局部浸潤(rùn)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅲ期腫瘤無(wú)法完全切除或僅做活檢，肉眼可見(jiàn)腫瘤殘余；Ⅳ期腫瘤有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肺、肝、骨、骨髓、顱內(nèi)、遠(yuǎn)處肌肉或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(腦脊液檢查陽(yáng)性，胸腔積液或腹水及胸膜、腹膜有瘤灶種植等)。危險(xiǎn)度分層COG指南推薦標(biāo)準(zhǔn)[2]：所有低級(jí)別肉瘤或≤5.0 cm的高級(jí)別肉瘤屬于低危險(xiǎn)度；>5.0 cm的高級(jí)別肉瘤或未(肉眼)完整切除者屬于中危險(xiǎn)度；確診時(shí)已發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者屬于高危險(xiǎn)度。

1.4 治療方案根據(jù)IRS分期及COG標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行危險(xiǎn)度分層。腫瘤的外科完整切除是關(guān)系預(yù)后的重要治療手段，盡量做到完整切除。對(duì)于瘤體較大、包繞血管等切除困難的腫瘤，采用手術(shù)聯(lián)合化療、放療的綜合治療方案。首先手術(shù)活檢明確具體病理類型，后行新輔助化療、放療，待腫瘤縮小達(dá)到外科手術(shù)條件后盡量手術(shù)完整切除。橫紋肌肉瘤采用VAC(長(zhǎng)春新堿、放線菌素D、環(huán)磷酰胺)、VI(長(zhǎng)春新堿、伊立替康)化療方案。其他非橫紋肌肉瘤根據(jù)目前國(guó)內(nèi)外多中心研究結(jié)果采用含(異)環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、依托泊苷和蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合化療方案。低危組術(shù)后化療4～6個(gè)療程，影像學(xué)評(píng)估無(wú)腫瘤殘留后停止化療，后行瘤灶部位局部放療(年齡<3歲者不放療)，放療后定期隨訪。中高危組先行手術(shù)切除或活檢，后行化療、局部放療，期間2個(gè)療程評(píng)估1次治療效果，2～4個(gè)療程后達(dá)到手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)者盡量行完全手術(shù)切除，術(shù)后繼續(xù)化療4～6個(gè)療程，總療程≤12個(gè)療程。化療無(wú)效或疾病進(jìn)展患兒接受個(gè)體化治療?！?2個(gè)月化療劑量減少25%，≤3個(gè)月化療劑量減少50%。

1.5 療效評(píng)估采用WHO實(shí)體瘤通用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]：通過(guò)計(jì)算、測(cè)量腫瘤最長(zhǎng)徑×垂直經(jīng)計(jì)算腫瘤負(fù)荷，與基線比較評(píng)定療效。治療中療效評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、部分緩解(partial remission，PR)、完全緩解(complete remission，CR)。

1.6 隨訪及截止日期隨訪日期截止到2019年4月30日。隨訪數(shù)據(jù)通過(guò)電話和患兒來(lái)門診復(fù)診獲得。隨訪終點(diǎn)截止到隨訪日期死亡、放棄、復(fù)發(fā)、緩解。失去聯(lián)系超過(guò)6個(gè)月為失訪。

2 結(jié)果

2.1 一般資料43例患兒中，男23例，女20例，男女比例為1.15∶1。發(fā)病年齡為13 d～136個(gè)月，中位年齡為(24.5±1.56)月，<1歲3例(6.97%)，1～5歲32例(74.44%)，5～10歲3例(6.97%)，>10歲5例(11.62%)。發(fā)病部位為腹部22例(51.16%)，胸腔6例(13.95%)，生殖器3例(6.97%)，骶尾部3例(6.97%)，頸部2例(4.65%)，四肢2例(4.65%)，顱腦1例(2.32%)，肛周1例(2.32%)，面部1例(2.32%)，膀胱1例(2.32%)，中耳1例(2.32%)。發(fā)生于外生殖器、骶尾部、頸部、四肢、肛周、面部者，均以發(fā)現(xiàn)局部腫塊入院；發(fā)生于腹部者，其中10例以腹痛、腹脹，懷疑腸套疊入院，12例以發(fā)現(xiàn)腹部腫塊或腹脹入院；發(fā)生于胸腔者均以發(fā)熱、咳嗽、呼吸急促入院；發(fā)生于顱腦者以頭痛、嘔吐入院；發(fā)生于膀胱者以排尿困難入院；發(fā)生于中耳者以頭痛、近期聽(tīng)力下降入院。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2.1血常規(guī) 43例患兒均接受血常規(guī)檢查。其中白細(xì)胞減少8例(18.60%)，范圍為(2.53～3.46)×109L-1，平均2.87×109L-1。貧血22例(51.16%)，血紅蛋白為65～120 g·L-1，平均89 g·L-1。血小板增高25例(58.14%)，范圍為(306～1 080)×109L-1，平均546×109L-1。

2.2.2腫瘤標(biāo)志物 43例患兒均接受腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)。其中神經(jīng)元烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)升高13例(30.23%)，范圍為22.91～56.75 μg·L-1，平均43.06 μg·L-1。甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)升高1例(2.32%)，>1 000 μg·L-1，為13 d新生兒。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)均在正常范圍內(nèi)。

2.2.3血生化檢測(cè) 43例患兒中26例(60.46%)乳酸脫氫酶增高，范圍為258.7～562.9 U·L-1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶>80 U·L-1共23例(50.00%)，范圍為80.2～236.8 U·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶>80 U·L-1共28例(65.11%)，范圍為80.7～346.3 U·L-1，電解質(zhì)均在正常范圍內(nèi)。

2.2.4影像學(xué)檢查 43例患兒中，35例行彩超檢查，27例術(shù)前行腫瘤相關(guān)部位CT檢查。10例發(fā)生于腹腔者，術(shù)前考慮腸套疊，僅行腹部彩超檢查，即進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后病理確診為軟組織肉瘤，術(shù)后腫瘤相關(guān)部位增強(qiáng)仍可見(jiàn)強(qiáng)化。3例發(fā)生于生殖器者術(shù)前僅行彩超檢查，未行相關(guān)部位CT或增強(qiáng)CT檢查。

2.3 病理分類及危險(xiǎn)度分層43例軟組織肉瘤中，橫紋肌肉瘤最多，為15例(34.88%)，其次為炎性肌纖維母細(xì)胞瘤11例(25.58%)，具體病理分型見(jiàn)表1。診斷時(shí)腫瘤局限15例(34.89%)，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例(46.51%)，肺轉(zhuǎn)移4例(9.30%)，遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例(6.97%)，骨轉(zhuǎn)移1例(2.32%)，未發(fā)現(xiàn)骨髓轉(zhuǎn)移患者。IRS分期：Ⅰ期1例(4.65%)，Ⅱ期14例(32.55%)，Ⅲ期20例(46.51%)，Ⅳ期8例(18.60%)。COG危險(xiǎn)度分層：低危1例(2.32%)，中危29例(67.44%)，高危13例(30.23%)。

表1 43例軟組織肉瘤病理類型分類

2.4 治療情況43例患兒完整手術(shù)切除15例(34.88%)，非計(jì)劃性手術(shù)切除28例(65.11%)，患兒手術(shù)或化療3～6個(gè)療程后，達(dá)到CR共20例(46.51%)，PR共15例(34.88%)，PD共4例(9.30%)，復(fù)發(fā)4例。15例完整手術(shù)切除者6個(gè)療程后均達(dá)到CR。CR的20例中持續(xù)緩解17例(39.53%)，3例化療結(jié)束9個(gè)月后復(fù)發(fā)，發(fā)生第二腫瘤1例，為急性淋巴細(xì)胞白血病，PR的15例中，復(fù)發(fā)8例。11例炎性肌纖維母細(xì)胞瘤患兒中，僅1例行術(shù)后化療、放療，其余10例均僅進(jìn)行手術(shù)切除，未行化療及放療，僅隨訪觀察，4例在術(shù)后12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。不同病理組織學(xué)類型的無(wú)病生存率依次為橫紋肌肉瘤(53.33%)、尤文氏肉瘤(50.00%)、未分化肉瘤(50.00%)、滑膜肉瘤(50%)、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤(45.45%)、透明細(xì)胞肉瘤(33.33%)。病死率依次為滑膜肉瘤(50%)、尤文氏肉瘤(50.00%)、未分化肉瘤(50.00%)、透明細(xì)胞肉瘤(33.33%)、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤(18.18%)、橫紋肌肉瘤(13.33%)。見(jiàn)表2、表3。

表2 43例軟組織肉瘤不同病理類型的治療方法及總體療效[n(%)]

表3 43例軟組織肉瘤不同危險(xiǎn)度的治療方法及總體療效[n(%)]

2.5 不良反應(yīng)情況43例患兒均未發(fā)生化療后相關(guān)重癥肺炎、需轉(zhuǎn)監(jiān)護(hù)室行呼吸支持、顱腦出血、肺出血、心功能不全、腎功能不全等嚴(yán)重不良反應(yīng)。發(fā)生第二腫瘤1例為橫紋肌肉瘤患兒停藥18個(gè)月發(fā)生急性淋巴細(xì)胞白血病。

2.6 隨訪及生存情況隨訪至2019年4月30日，43例患兒生存32例，死亡10例，失訪1例。根據(jù)IRS分期其中Ⅰ期1例(100%)無(wú)病生存。Ⅱ期14例，11例(78.57%)無(wú)病生存，復(fù)發(fā)3例(21.43%)，第二腫瘤1例(7.14%)。Ⅲ期20例，無(wú)病生存6例(30.00%)，復(fù)發(fā)9例(45.00%)，死亡5例(25.00%)。Ⅳ期8例，帶瘤生存2例(25.00%)，死亡5例(62.50%)，失訪1例(12.50%)。截止到隨訪日期，43例患兒 3 a總生存率及無(wú)病生存率分別為74.41%、41.86%。

3 討論

軟組織肉瘤發(fā)病率低，組織類型復(fù)雜多樣，目前存在19個(gè)組織類型和50多個(gè)不同的亞型[5]。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和醫(yī)療技術(shù)的提高，軟組織肉瘤的確診率在逐年的增高。1999—2013年北京市軟組織肉瘤的發(fā)病率為1.15/10萬(wàn)，北京城市(1.0/10萬(wàn))地區(qū)高于遠(yuǎn)郊(0.62/10萬(wàn))[6]。研究顯示，在歐洲地區(qū)，北歐軟組織肉瘤的發(fā)病率最高，依次為中歐、南歐、英國(guó)、愛(ài)爾蘭、東歐，與經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平呈正相關(guān)[7]。上海市以人群為基礎(chǔ)的登記數(shù)據(jù)顯示，軟組織肉瘤年均發(fā)病率為6.8/100萬(wàn)，其中以橫紋肌肉瘤為主，占46.7%[8]。

國(guó)內(nèi)研究顯示，成人惡性軟組織肉瘤中，占前3位的依次是脂肪肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤。日本2002年一項(xiàng)2 472例軟組織肉瘤的研究顯示，其發(fā)病率最高者為惡性纖維組織細(xì)胞瘤，占26.3%[9]。兒童軟組織肉瘤在兒童惡性腫瘤中占15%，以橫紋肌肉瘤多見(jiàn)，占50%～60%[10]。本研究病例均為兒童，男女比例為1.15∶1，與國(guó)外研究一致，以1～5歲患兒占比最高，達(dá)74.44%，橫紋肌肉瘤占34.88%，明顯低于國(guó)內(nèi)研究，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。

軟組織肉瘤可發(fā)生于身體任何部位，常見(jiàn)部位為軀干和四肢，發(fā)生于內(nèi)臟者少見(jiàn)。臨床表現(xiàn)以逐漸增大的無(wú)痛性包塊多見(jiàn)，亦可見(jiàn)于腫塊致周圍組織受壓出現(xiàn)的神經(jīng)壓迫癥狀、局部活動(dòng)受限、局部感染或破潰、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。本研究中，發(fā)生于腹部者占51.16%，四肢者僅占4.65%，與國(guó)內(nèi)研究比例差別較大，可能與本研究病例患兒年齡均較小且研究時(shí)間較短有關(guān)。以局部腫塊為主訴入院者有24例，占55.81%，發(fā)生于顱腦、中耳及膀胱者分別以頭痛、聽(tīng)力下降及排尿困難入院，均為腫大包塊致周圍組織壓迫所致。

影像學(xué)檢查是軟組織肉瘤的重要檢查手段，包括X線、彩超、CT、MRI等。彩超可初步了解腫瘤原發(fā)病灶部位及大小，再進(jìn)一步行CT檢查具體了解病灶的位置、與周圍組織的關(guān)系、是否存在轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)。增強(qiáng)CT可進(jìn)一步了解原發(fā)病灶與周圍組織、血管的關(guān)系，腫瘤的血供情況及與周圍血管的包繞情況[11]，為臨床手術(shù)方式的選擇提供有力的參考依據(jù)，可縮小手術(shù)切口，降低術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)，協(xié)助制定更合理的手術(shù)治療方案，增加手術(shù)安全性。軟組織肉瘤在彩超等影像學(xué)檢查中無(wú)特異性表現(xiàn)，僅能顯示出占位情況，無(wú)法判斷腫瘤性質(zhì)。本研究43例患兒原發(fā)于胸腔、顱腦及中耳者均行相關(guān)部位CT檢查，其余患兒均行彩超檢查發(fā)現(xiàn)占位性病變。其中13例行原發(fā)部位CT平掃聯(lián)合增強(qiáng)掃描，表現(xiàn)為實(shí)性或囊實(shí)性混雜密度包塊，強(qiáng)化后呈現(xiàn)明顯強(qiáng)化或不均勻強(qiáng)化。同時(shí)，軟組織肉瘤無(wú)特異性腫瘤標(biāo)記，本研究中，10例患兒NSE高于正常值，且NSE升高可受感染、免疫等多種因素影響，非軟組織肉瘤特異性標(biāo)記。CEA均陰性。1例AFP>1 000 μg·L-1患兒為13 d新生兒，AFP增高考慮為生理性因素。

手術(shù)聯(lián)合放化療是目前軟組織肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。手術(shù)完整的腫瘤切除是決定患兒預(yù)后和復(fù)發(fā)的重要因素[12]。研究顯示，軟組織肉瘤非計(jì)劃手術(shù)切除后，腫瘤殘余率為24%～91%，局部復(fù)發(fā)率較計(jì)劃手術(shù)切除患者高約20%[13]。目前軟組織肉瘤的局部復(fù)發(fā)率高與患兒初次的非計(jì)劃切除密切相關(guān)。本研究中，15例完整手術(shù)切除患兒在化療6個(gè)療程后均達(dá)到CR，10例術(shù)前僅行相關(guān)彩超檢查的患兒，均在化療4個(gè)療程后行二次手術(shù)，且在治療1 a后5例復(fù)發(fā)，造成本研究病例局部復(fù)發(fā)率及帶瘤生存率明顯增高。

放療在軟組織肉瘤中的應(yīng)用已有50多年的歷史。研究顯示，手術(shù)聯(lián)合放化療可在生存率相似的前提下保留肢體功能，降低局部復(fù)發(fā)率。術(shù)前放療可縮小腫瘤體積和腫瘤粘連，提高腫瘤完整切除的可能，術(shù)后放療可局限性殺滅腫瘤細(xì)胞，減少對(duì)周圍正常組織的影響[14]。目前，更精密的125I放射性粒子植入術(shù)可近距離、低劑量、持續(xù)組織間內(nèi)照射，增加腫瘤組織對(duì)放療的敏感性[15]。結(jié)合3D打印模板，可更精確靶點(diǎn)，精準(zhǔn)定位，減少對(duì)周圍正常組織的照射損傷，特別是對(duì)頭面部腫瘤患兒，可盡量保留患兒頭面部解剖結(jié)構(gòu)、臉型、咀嚼和發(fā)聲功能，提高患兒的生存質(zhì)量[16]。本研究因部分患兒年齡<3個(gè)月，僅10例患兒進(jìn)行放療，放療率較低，同時(shí)隨訪時(shí)間較短，無(wú)法對(duì)精準(zhǔn)放療的長(zhǎng)期療效做出評(píng)估，需進(jìn)一步追蹤隨訪。

化療在軟組織肉瘤中的療效存在較大爭(zhēng)議。橫紋肌肉瘤和尤文氏肉瘤，對(duì)化療敏感，化療已成為其標(biāo)準(zhǔn)治療方案?；と饬瞿壳俺Ｒ?guī)行術(shù)前或術(shù)后化療[17]。雖然化療對(duì)軟組織肉瘤的療效并不確切，但進(jìn)展期軟組織肉瘤應(yīng)采用以化療為主的綜合治療的觀點(diǎn)在國(guó)內(nèi)已達(dá)成共識(shí)[18]。軟組織肉瘤的化療目前仍以阿霉素或異環(huán)磷酰胺為主的單一化療方案，或聯(lián)合化療方案。本研究患兒橫紋肌肉瘤采用VAC及VI方案化療：長(zhǎng)春新堿1.5 mg·m-2，第1、8、15天；放線菌素D 0.045 mg·kg-1，第1天；環(huán)磷酰胺1.2 g·m-2，第1天；伊立替康50 mg·m-2，第1～5天。非橫紋肌肉瘤：阿霉素30 mg·m-2，第1、8天；長(zhǎng)春新堿1.5 mg·m-2，第1、7天；環(huán)磷酰胺300 mg·m-2，第1～3天；順鉑90 mg·m-2，第1天。結(jié)果顯示，橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤及尤文氏肉瘤、未分化肉瘤對(duì)化療敏感，化療后近50%可達(dá)到CR，其中以橫紋肌肉瘤最高。纖維肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤及蠑螈瘤對(duì)化療敏感性差。本研究病例Ⅲ及Ⅳ級(jí)骨髓抑制率可達(dá)92%。隨著醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展，吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春瑞賓等多種新藥的聯(lián)合應(yīng)用亦對(duì)提高軟組織肉瘤的總生存率做出貢獻(xiàn)[19]。同時(shí)，靶向治療亦是目前治療的新熱點(diǎn)。帕唑帕尼是口服的多靶點(diǎn)小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，為首個(gè)美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)治療晚期軟組織肉瘤的靶向藥物[20]。同時(shí)，貝伐單抗、舒尼替尼等多種靶向藥物的開(kāi)發(fā)應(yīng)用亦可提高軟組織肉瘤的生存率[21]。本研究患兒部分因經(jīng)濟(jì)原因，因未檢測(cè)到特異基因突變，均未接受靶向治療。

綜上所述，兒童軟組織肉瘤臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特異性，病理類型復(fù)雜，以橫紋肌肉瘤多見(jiàn)，完整手術(shù)切除是影響預(yù)后及復(fù)發(fā)的主要因素，部分軟組織肉瘤輔以精準(zhǔn)放療聯(lián)合化療可有效提高其生存率。