術前纖維蛋白原聯(lián)合血小板與淋巴細胞比值對膀胱癌根治術后患者的預后預測價值

姚志強，張向向，陳朝虎，曹金龍，漢大黎，李攀，董治春，田俊強

0 引言

膀胱癌是一種異質性疾病，其最佳治療以準確的分期為指導，然而臨床分期往往不準確。既往研究表明，膀胱腫瘤電切不能準確識別所有肌層浸潤患者[1]，而膀胱腫瘤根治患者的臨床分期往往上移[2]。因此，確定新的風險因素對于早期識別高危患者，并給予更積極的輔助治療及密切的隨訪監(jiān)測至關重要[3]。

研究表明，腫瘤患者機體處于高凝狀態(tài)，凝血物質增多。纖維蛋白原（fibrinogen,FIB）可促進腫瘤新生血管形成和支持腫瘤細胞的持續(xù)黏附[4]。此外，全身炎性反應與免疫應答通過腫瘤微環(huán)境參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展[5]，血小板與淋巴細胞比值（platelet-lymphocyte ratio,PLR）與胃癌、結直腸癌、宮頸癌和鼻咽癌等腫瘤的不良預后相關[6-9]。然而，術前纖維蛋白原、血小板與淋巴細胞比值對膀胱癌預后意義的研究甚少。

本研究旨在將術前纖維蛋白原和血小板與淋巴細胞計數(shù)比值納入組合評分的評分中，然后研究組合評分與膀胱癌根治術后患者臨床資料及病理特征的關系，探討組合評分對膀胱癌患者預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2011年1月至2015年12月間就診于蘭州大學第二醫(yī)院泌尿外科進行根治性膀胱全切并且組織病理學證實為尿路上皮癌的膀胱癌患者病歷資料，利用回顧性隊列研究的方法，除外臨床病理信息不全或失訪的患者，最終納入141例患者。排除標準：（1）共存上尿路腫瘤或任何其他惡性腫瘤；（2）合并嚴重心腎肺等器官疾病者,如器官衰竭等; （3）合并血栓性疾病及凝血功能疾??；（4）入院前短期內(nèi)使用激素或應用抗凝、止血藥物；（5）術前明確感染。

1.2 研究方法

對入選的141例膀胱癌根治術后患者入院時的基本臨床資料進行回顧性分析。分析患者術前的FIB血清濃度及PLR，應用ROC曲線將約登指數(shù)的最大值作為cut-off值。將纖維蛋白原、PLR小于等于臨界值作為低水平組，高于臨界值作為高水平組。將一種指標為高水平組或二種指標均為高水平組定義為組合評分1（S1），二者均為低水平定義為組合評分0（S0）。隨訪截止時間為2018年12月，隨訪內(nèi)容包括腎功能、泌尿系B型超聲或CT，研究的主要研究終點為總生存期（overall survival,OS）。總生存期定義為從手術之日至隨訪終止日期或患者死亡日期。通過分析膀胱癌根治術后患者的病理特征及臨床資料，比較不同水平的FIB、PLR及其組合評分的總生存期狀況，從而確定組合評分對膀胱癌根治術后患者預后的評估價值。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS24.0統(tǒng)計軟件對采集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。使用ROC曲線確定術前FIB、PLR最佳臨界值。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。非參數(shù)檢驗（Mann Whitney U和Kruskal-Wallis H）分析組間的差異。單因素生存分析采用Kaplan-Meier法，組間比較采用Log rank檢驗。選擇在單因素分析中有意義的因素納入Cox回歸模型中行多因素生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同水平FIB和PLR的膀胱癌根治性切除患者臨床資料對比

共納入141例患者，男性121例、女性20例，男女比例6:1。60歲及以下55例（39%）、60歲以上86例（61%），診斷時平均年齡62.3歲（37～84歲）。通過ROC曲線分析結果提示，纖維蛋白原最佳臨界值3.43，PLR最佳臨界值110.54。其中高纖維蛋白原水平患者50例（35.5%）；高PLR水平患者87例（61.7%）。死亡患者48例，其中S1組患者37例、S0組患者11例，二者OS差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001），見圖1。

圖1 H檢驗S0組與S1組總生存時間的差異Figure 1 H test for difference of overall survival between S0 group and S1 group

表1 纖維蛋白原和PLR與141例膀胱癌根治術后患者的臨床病理特征的關系 (n(%))Table 1 Clinicopathological characteristics of 141 patients undergoing radical cystectomy grouped by fibrinogen and PLR (n(%))

不同水平的纖維蛋白原和PLR患者的臨床病理特征見表1。纖維蛋白原水平在腫瘤T分期（P=0.035）、病理分級（P=0.032）、腫瘤大?。≒=0.008）中差異有統(tǒng)計學意義。PLR水平在病理分級（P=0.016）、腫瘤大?。≒=0.029）中差異有統(tǒng)計學意義。不同水平的纖維蛋白原和PLR與性別、年齡、N分期、M分期、既往史（高血壓、糖尿病和冠心?。o顯著相關性（P＞0.05）。

2.2 術前組合評分與根治性膀胱切除術患者臨床病理特征的關系

根據(jù)組合評分定義，141例患者分為兩組：S0組40例、S1組101例。術前組合評分與T分期（P=0.041）、N分期（P=0.047）、病理分級（P=0.039）、腫瘤大小（P=0.005）密切相關，而與性別、年齡、M分期、高血壓、糖尿病、冠心病無顯著相關性（P＞0.05），見表2。

2.3 術前FIB、PLR值和組合評分與預后的關系

單因素分析結果表明，組合評分（χ2=5.963,P=0.015）、纖維蛋白原水平（χ2=6.277,P=0.012）、PLR（χ2=3.925,P=0.047）、T分期（χ2=11.483,P=0.009）、腫瘤大?。é?=4.287,P=0.031）是影響膀胱癌根治術后患者預后的危險因素；而年齡、性別、N分期、M分期、病理分級、高血壓、糖尿病、冠心病與患者預后無顯著相關性（P＞0.05），見圖 2、表3。

表2 組合評分與141例膀胱癌根治術后患者臨床病理特征的關系 (n(%))Table 2 Clinicopathological characteristics of 141 patients undergoing radical cystectomy grouped by combination core (n(%))

排除相關變量后，將單因素分析中具有統(tǒng)計學意義的因素：T分期、腫瘤大小、纖維蛋白原水平、PLR及組合評分納入Cox比例風險模型進行多因素分析。分析結果顯示，T分期（P=0.021）、纖維蛋白原水平（P=0.010）及組合評分（P=0.019）是影響患者預后的獨立危險因素，見表 3。

表3 141例膀胱癌根治術患者的Kaplan-Meier單因素分析和Cox多因素分析Table 3 Kaplan-Meier univariate analysis and Cox multivariate analysis of 141 patients undergoing radical cystectomy

3 討論

目前膀胱癌患者預后風險評估仍依賴于傳統(tǒng)的臨床病理學預后因素，包括腫瘤分期、腫瘤分級、腫瘤轉移、核基質蛋白22（NMP22）等[10]。盡管這些因素能在一定程度上反映膀胱癌患者的預后，但由于膀胱癌患者的復發(fā)率和死亡率很高，因此需要研究尋找更多合適的生物標志物用于早期發(fā)現(xiàn)高?；颊摺１狙芯繉⑿g前纖維蛋白原和PLR聯(lián)合構建新的組合評分，探討組合評分與臨床病理特征及預后的關系。

本研究發(fā)現(xiàn)，術前FIB與膀胱癌的T分期、病理分級以及腫瘤大小具有相關性。有研究報道，F(xiàn)IB水平與較高的腫瘤分期與分級有關[11]。此外，本研究結果顯示術前FIB升高與患者的不良預后顯著相關，并且FIB是膀胱癌根治患者預后的獨立危險因素。一項上尿路上皮癌患者的回顧性研究表明，高FIB患者的5年生存率明顯低于低FIB組[4]。也有研究顯示，較高水平的FIB預后差可能基于FIB與腫瘤相互作用的生物學機制。FIB通過促進腫瘤新生血管的形成和支持腫瘤細胞的持續(xù)黏附而促進腫瘤的侵襲遷移[12-14]。以上研究結果表明，纖維蛋白原在膀胱癌的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色，高水平的FIB可以促進腫瘤進展。

本研究發(fā)現(xiàn)，PLR與腫瘤大小及病理分級具有相關性，單因素分析顯示PLR升高與膀胱癌患者的不良預后相關，這與PLR作為公認的系統(tǒng)炎性反應指標，與多種腫瘤患者的預后相關一致[15-18]。淋巴細胞在腫瘤機體的免疫監(jiān)視中具有重要作用，能夠抑制腫瘤細胞的生長繁殖和新陳代謝[19]。PLR增高反映了淋巴細胞的相對減少，導致免疫細胞的抗腫瘤免疫反應相對減弱，從而促進腫瘤的進展，這可能是患者預后較差的原因[20-21]。血液高凝狀態(tài)可以直接或間接影響腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移，血小板介導的炎性反應能促進腫瘤細胞的生長分化、侵襲、轉移和血管的生成[22-23]。血小板的升高可引起多種生長因子（如血小板源生長因子、血管內(nèi)皮生長因子）和炎性反應介質的合成，從而促進腫瘤進展[24]。PLR通過炎性反應免疫介導促進腫瘤的進展，這與本研究高PLR水平的膀胱癌患者預后較差一致。然而，在多變量分析中，PLR不是膀胱癌患者的獨立預后因素。

圖2 術前不同纖維蛋白原水平(A)、PLR水平(B)及組合評分(C)對膀胱癌根治術患者Kaplan-Meier生存率的影響Figure 2 Kaplan-Meier survival rate of patients undergoing radical cystectomy with different preoperative fibrinogen levels(A),PLR levels(B) and combination scores(C)

本研究用FIB聯(lián)合PLR來預測膀胱癌根治術患者的預后，這在國內(nèi)外尚未報道。研究結果表明，組合評分與T分期、N分期、病理分級、腫瘤大小密切相關，說明組合評分與腫瘤的惡性程度相關，參與了腫瘤的進展。同時，單因素生存分析顯示，組合評分與膀胱癌患者的預后顯著相關，多因素分析結果表明組合評分是膀胱癌患者OS的獨立預測因子。因此，組合評分可作為預測膀胱癌患者生存和進展的新指標，這可為早期識別膀胱癌高?；颊呒邦A測臨床預后提供方便又快捷的檢測方法。

本研究結果表明，組合評分是導致膀胱癌患者預后較差的獨立危險因素，其也作為對臨床TNM分期、腫瘤分級、血尿標志物的一個有益補充，可有效評估膀胱癌患者預后進展的風險。但作為一項回顧性研究，本研究為單中心研究，樣本量相對較小，而膀胱腫瘤的危險因素比較混雜，且由于影響FIB和PLR水平變化的因素較多，因此需要大樣本、多中心的研究來進一步證實。