帕瑞昔布對(duì)右肝部分切除術(shù)中肝臟缺血再灌注損傷保護(hù)作用的研究

宗小川，王歡樂(lè)

［1.鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（河南省兒童醫(yī)院，鄭州兒童醫(yī)院），河南 鄭州 450053；2.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州450014］

右肝部分切除術(shù)是臨床治療肝臟良、惡性疾病的常用術(shù)式，術(shù)中肝臟缺血再灌注損傷是常見(jiàn)的病理生理過(guò)程，可介導(dǎo)炎性反應(yīng)，引起肝、肺及腎等其他重要器官功能損傷甚至衰竭，還可能導(dǎo)致手術(shù)失敗，對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后不利。因此對(duì)右肝部分切除術(shù)中采取有效措施以減輕肝門阻斷、肝門開(kāi)放后引起的缺血再灌注損傷具有重要的意義［1］。

有研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧合酶-2（COX-2）參與肝臟缺血再灌注損傷過(guò)程，肝臟組織中COX-2 持續(xù)高表達(dá)在肝臟炎癥反應(yīng)過(guò)程中起著關(guān)鍵作用［2］。非甾體類抗炎藥物帕瑞昔布是一種新型的COX-2 抑制劑，可抑制病理狀態(tài)下COX-2 活性、減少前列腺素代謝及抑制炎癥因子表達(dá)［3］。本研究探討帕瑞昔布對(duì)右肝部分切除術(shù)缺血再灌注損傷肝臟的保護(hù)作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2014 年4 月至2017 年1 月在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的78 例實(shí)施右肝部分切除患者。其中，39 例術(shù)前給予帕瑞昔布40 mg 作為研究組，39 例術(shù)前給予40 mg 生理鹽水作為對(duì)照組。研究組男性22 例，女性17 例；年齡43～72歲，平 均（57.0±8.6） 歲；體 重 指 數(shù)（BMI）（22.8±2.0）kg/m2；美國(guó)麻醉醫(yī)生協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)：Ⅰ級(jí)21 例，Ⅱ級(jí)18 例；肝腫瘤直徑（54.4±12.0）mm。對(duì)照組男性25 例，女性14 例；年齡41～75 歲，平均（58.3±10.0）歲；BMI（22.5±1.7）kg/m2；ASA 分級(jí)：Ⅰ級(jí)24 例，Ⅱ級(jí)15 例；肝腫瘤直徑（52.0±11.4）mm。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2015 年版）》［4］標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18`75 歲；③實(shí)施開(kāi)腹右半肝葉部分切除術(shù)；④術(shù)前經(jīng)CT、MRI 或病理學(xué)穿刺確診；⑤由同一組醫(yī)護(hù)人員實(shí)施手術(shù)；⑥ASA分級(jí)Ⅰ級(jí)～Ⅱ級(jí)；⑦納入對(duì)象的各項(xiàng)基礎(chǔ)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有腹部手術(shù)病史；②合并其他部位惡性腫瘤；③凝血功能障礙；④術(shù)前具有放化療病史；⑤合并感染心、肺、腎功能疾?。虎藓喜⑵渌绊懜喂δ芗膊　山M年齡、性別、BMI、ASA 分級(jí)等臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 所有患者入室后常規(guī)心電監(jiān)護(hù)，橈動(dòng)脈穿刺置管持續(xù)監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓，行氣管插管全身麻醉。靜脈注射咪達(dá)唑侖0.03 mg/kg、順式阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg，芬太尼2～4 μg/kg、丙泊酚1.5～2.0 mg/kg 進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，待患者睫毛反射消失后面罩給氧去氮，5 min 后行氣管插管，連接麻醉機(jī)機(jī)械通氣，潮氣量8～10 mL/kg、呼吸頻率12 次/min、吸呼比1∶1.5、氧流量2 L/min。取右側(cè)肋緣下切口，根據(jù)病變部位、病灶大小充分游離肝周圍韌帶，阻斷肝臟血流后鈍性切開(kāi)肝實(shí)質(zhì)，切除病灶后送病理檢查。術(shù)中以丙泊酚4～6 mg/（kg·h）泵注，間斷靜注芬太尼、咪達(dá)唑侖、苯磺酸順式阿曲庫(kù)銨維持麻醉。調(diào)整丙泊酚輸注速度，維持BIS 值40～50。術(shù)中靜脈輸注林格氏液、羥乙基淀粉130.0/0.4 氯化鈉注射液以補(bǔ)充失血和失液，必要時(shí)注射阿托品或去甲腎上腺素以維持心率、血壓穩(wěn)定?？p合肝斷面、止血，斷面覆蓋大網(wǎng)膜，下方放置引流，關(guān)腹。

1.2.2 給藥方法 研究組于術(shù)前將帕瑞昔布（商品名：特耐，美國(guó)輝瑞制藥有限公司）40 mg 溶于10 mL 生理鹽水靜脈注射；對(duì)照組同時(shí)段給予40 mg 等量生理鹽水靜脈注射。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組肝門阻斷時(shí)間、術(shù)中出血量及手術(shù)時(shí)間；②比較兩組術(shù)前和術(shù)后24、72 h 血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、總膽紅素（TBIL）及一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素1（ET-1）等指標(biāo)。

1.4 檢測(cè)指標(biāo)

分別于術(shù)前和術(shù)后24、72 h 抽取外周靜脈血，采用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司BS-330E生物化學(xué)分析儀檢測(cè)ALT、AST、ALT 及TBIL 的含量。另取1 份血標(biāo)本置于含抗凝劑的抗凝管，于4℃以3 500 r/min 離心10 min，分離血清置于-80℃冰箱內(nèi)待檢。統(tǒng)一采用定量雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清IL-6、IL-10、TNF-α、NO 及ET-1 水平，試劑盒購(gòu)自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司，檢測(cè)儀器為美國(guó)BIO-TEK 全自動(dòng)酶標(biāo)儀，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較用t檢驗(yàn)及重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝門阻斷時(shí)間、術(shù)中出血量及手術(shù)時(shí)間比較

兩組肝門阻斷時(shí)間、術(shù)中出血量及手術(shù)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組肝門阻斷時(shí)間、術(shù)中出血量及手術(shù)時(shí)間比較（n=39，）

表1 兩組肝門阻斷時(shí)間、術(shù)中出血量及手術(shù)時(shí)間比較（n=39，）

2.2 兩組手術(shù)前后肝功能比較

兩組術(shù)前血清ALT、AST 及TBIL 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組術(shù)后24、72 h的ALT、AST 及TBIL 水平比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間的ALT、AST及TBIL 水平有差別（F=14.029、9.627 和7.291，均P=0.000）；②兩組的ALT、AST 及TBIL 水平有差別（F=47.446、43.008 和17.404，均P=0.000），研究組低于對(duì)照組（P＜0.05）；③兩組的ALT、AST 及TBIL 水平變化趨勢(shì)有差別（F=8.470、6.174 和 4.821，P=0.000、0.001 和 0.014）。見(jiàn)表2。

表2 兩組手術(shù)前后肝功能比較 （n=39，）

表2 兩組手術(shù)前后肝功能比較 （n=39，）

2.3 兩組手術(shù)前后血清炎癥指標(biāo)比較

兩組術(shù)前血清IL-6、IL-10、TNF-α、NO 及ET-1 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組術(shù)后24、72 h 的IL-6、IL-10、TNF-α、NO 及ET-1 水平比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間的IL-6、IL-10、TNF-α、NO 及ET-1 水 平 有 差 別（F=11.763、14.775、10.336、7.853 和21.275，均P=0.000）；②兩組的IL-6、IL-10、TNF-α、NO 及ET-1 水 平 有 差 別（F=23.652、81.494、37.694、38.862 和40.684，均P=0.000），研究組血清IL-6、IL-10、TNF-α 及ET-1 水平低于對(duì)照組，而血清NO 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）；③兩組的IL-6、IL-10、TNF-α、NO 及ET-1 水平變化趨勢(shì)有差別（F=7.934、27.186、22.115、14.953 和25.526，均P=0.000）。見(jiàn)表3。

表3 兩組手術(shù)前后血清炎癥指標(biāo)比較 （n=39，）

表3 兩組手術(shù)前后血清炎癥指標(biāo)比較 （n=39，）

3 討論

右肝部分切除術(shù)是臨床治療原發(fā)性肝癌、肝內(nèi)膽管結(jié)石、外傷性肝破裂、肝囊腫、肝膿腫及肝包蟲(chóng)病等肝臟良、惡性疾病的治療方法［5］。術(shù)中鉗夾入肝血管、阻斷入肝血流有助于減少出血量、保持視野清晰，但由此造成的缺血再灌注損傷也給麻醉醫(yī)生和外科醫(yī)生帶來(lái)新的挑戰(zhàn)［6］。在血流恢復(fù)灌注后患者肝臟的炎性損傷加重，甚至導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征、全身性炎癥反應(yīng)綜合征，還可能導(dǎo)致手術(shù)失敗、對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后不利［7］。

關(guān)于右肝部分切除術(shù)中肝臟缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制及應(yīng)對(duì)策略的研究已逐漸成為臨床研究的熱點(diǎn)，但對(duì)肝臟缺血再灌注損傷的機(jī)制尚未完全闡明［8］。有研究認(rèn)為，在肝臟缺血及再灌注后，肝臟Kupffer 細(xì)胞、中性粒細(xì)胞被激活，導(dǎo)致炎性介質(zhì)、氧自由基大量生成，線粒體膜通透性增加、肝細(xì)胞鈣離子超載及肝細(xì)胞微循環(huán)障礙等共同參與肝細(xì)胞凋亡、壞死［9］。COX-2 在肝臟缺血和再灌注損傷中起著關(guān)鍵作用，肝臟組織中COX-2 的持續(xù)高表達(dá)促進(jìn)肝臟炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展，控制COX-2 水平有利于減輕肝臟炎性損傷［10］。

帕瑞昔布是一種新型的非甾體類抗炎藥物，經(jīng)肝酶系統(tǒng)水解為活性產(chǎn)物伐地昔布而發(fā)揮抗炎效應(yīng)。對(duì)COX-1 幾乎不起作用，而對(duì)病理狀態(tài)下COX-2 的活性產(chǎn)生強(qiáng)大的抑制作用，可減少前列腺素的代謝而抑制炎癥因子表達(dá)，具有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎效果；同時(shí)可避免發(fā)生胃腸道黏膜受損傷、血小板功能異常等不良反應(yīng)［11］。藥理研究已經(jīng)證實(shí)，帕瑞昔布對(duì)缺血再灌注損傷動(dòng)物模型的腦、小腸及腎等多臟器功能障礙產(chǎn)生保護(hù)作用，抑制炎癥因子的瀑布級(jí)聯(lián)釋放［12］。近年來(lái)帕瑞昔布的臨床應(yīng)用范圍從術(shù)后鎮(zhèn)痛逐步擴(kuò)展為圍手術(shù)期超前鎮(zhèn)痛、抑制圍術(shù)期炎癥反應(yīng)、保護(hù)神經(jīng)功能及其他器官保護(hù)等多個(gè)領(lǐng)域［13］。

本研究中，術(shù)前應(yīng)用帕瑞昔布和未應(yīng)用帕瑞昔布者肝門阻斷時(shí)間、術(shù)中出血量及手術(shù)時(shí)間比較無(wú)差異，這一結(jié)果提示術(shù)前是否應(yīng)用帕瑞昔布并不會(huì)影響手術(shù)進(jìn)程和術(shù)中出血量。肝臟的缺血再灌注損傷可導(dǎo)致肝功能指標(biāo)升高，保護(hù)肝功能對(duì)患者的預(yù)后有益。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前應(yīng)用帕瑞昔布者術(shù)后24、72 h 血清ALT、AST 及TBIL水平低于術(shù)前未應(yīng)用帕瑞昔布者，這一結(jié)果提示帕瑞昔布對(duì)右肝部分切除術(shù)缺血再灌注損傷肝臟具有顯著的保護(hù)作用。

機(jī)體炎癥反應(yīng)狀態(tài)下，各種生物酶類、炎癥介質(zhì)、前列腺素和超氧化物等爆發(fā)式釋放。手術(shù)創(chuàng)傷和麻醉是巨大的應(yīng)激源，可激發(fā)機(jī)體、尤其是手術(shù)部位組織COX-2 高表達(dá)，導(dǎo)致組織、器官內(nèi)前列腺素大量合成，引發(fā)各種炎癥因子過(guò)度釋放，不利于患者的術(shù)后恢復(fù)［14］。TNF-α 是炎癥反應(yīng)的起始因子，可促進(jìn)IL-6、IL-10 等炎性介質(zhì)的釋放。NO 可舒張血管、抑制血小板異常聚集、清除脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物。ET-1 是已知最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，可導(dǎo)致局部供血不足，細(xì)胞能量代謝障礙［15］。本研究中，術(shù)前應(yīng)用帕瑞昔布者術(shù)后24、72 h 血清IL-6、IL-10、TNF-α 及ET-1 水平顯著低于術(shù)前未應(yīng)用帕瑞昔布者，血清NO 水平則高于術(shù)前未應(yīng)用帕瑞昔布者，這一結(jié)果提示帕瑞昔布可有效降低右肝部分切除術(shù)后機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，這是由于帕瑞昔布可抑制缺血再灌注損傷狀態(tài)下COX-2活性，減少圍手術(shù)期應(yīng)激激素、炎性介質(zhì)等的過(guò)度釋放，從而減輕機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)及全身、局部過(guò)度炎癥反應(yīng)狀態(tài)。降低炎癥反應(yīng)可能是其保護(hù)肝臟的作用機(jī)制之一。

綜上所述，帕瑞昔布對(duì)右肝部分切除術(shù)缺血再灌注損傷肝臟具有顯著的保護(hù)作用，可能與降低炎癥反應(yīng)程度具有一定的關(guān)系。