藥物性肝損傷常見藥物發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

（白城醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，吉林 白城 137000）

藥物性肝損傷是指由于藥物或者藥物代謝產(chǎn)物所導(dǎo)致的肝損傷，藥物性肝損傷可以發(fā)生在原先沒有肝臟疾病的人群當(dāng)中，常發(fā)生于用藥后5-90d內(nèi)[1]。在我國范圍內(nèi)，藥物性肝損傷約占黃疸住院患者的2-5%，占急性感染住院患者的10%。超過20%的老年肝病患者會(huì)出現(xiàn)藥物性肝損傷表現(xiàn)，而其中因藥物和毒素所導(dǎo)致的爆發(fā)性肝衰竭發(fā)生率約為20-40%。據(jù)美國DCD 相關(guān)資料顯示，近五年內(nèi)，美國每年發(fā)生急性肝衰竭超1600 例[2]，對(duì)乙酰氨基酚所導(dǎo)致的藥物性肝損害占到其中的41%，而抗生素則是導(dǎo)致藥物性肝損傷的次要原因。由于我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的影響，中草藥成為亞洲中引起藥物性肝損傷的主要原因。

一、中草藥肝損傷

在全球范圍內(nèi)，中草藥的應(yīng)用越來越廣泛，和合成藥物相比，一般都認(rèn)為中草藥更加具備安全性。而目前，全世界共有500 多種以草藥作為原材料進(jìn)行加工的無害產(chǎn)品銷往各地，但實(shí)際上，中草藥用藥之后也會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，有學(xué)者通過分析335 種肝毒性藥用植物，研究其肝毒性成分結(jié)構(gòu)[3]，并且發(fā)現(xiàn)了生物堿類和萜類化合物是肝毒性的主要類型。另外，在此基礎(chǔ)上，通過軟件分析確定了15 種肝毒性結(jié)構(gòu)。其中ID1 和ID2 已經(jīng)被臨床中證實(shí)，在肝毒性發(fā)生過程中起重要作用。通過分析這些結(jié)構(gòu)，不僅能夠了解中草藥的毒性機(jī)制，同時(shí)也對(duì)于中草藥肝損傷的預(yù)測(cè)提供了良好依據(jù)。比如說，何首烏損傷肝功能事件造成了十分廣泛的不良影響，有學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，中草藥造成的肝損傷中，應(yīng)用何首烏的比例超過了30%。何首烏中具有易感基因HLA-B*35 ∶01，這種基因能夠誘發(fā)特異質(zhì)肝損傷的發(fā)生，并且會(huì)直接影響患者免疫系統(tǒng)，從而加重?fù)p害?？偟膩碚f，中草藥肝損傷的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，現(xiàn)如今大部分中草藥的具體毒性不夠明確，還需要不斷加深研究。

二、抗結(jié)核藥物肝損傷

抗結(jié)核藥物肝損傷的發(fā)病機(jī)制主要和藥物類型以及藥物代謝產(chǎn)物有關(guān)，另外，患者體內(nèi)出現(xiàn)炎癥、基因多態(tài)性、代謝組學(xué)變化、氧化應(yīng)激和線粒體功能氧化還原作用動(dòng)態(tài)失衡、蛋白質(zhì)組學(xué)和AAT 缺乏等導(dǎo)致也會(huì)導(dǎo)致肝毒性。有相關(guān)研究顯示，增加異煙肼的活性氧含量，能夠提高斑馬魚的肝毒性，降低其抗氧化能力，這是導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)的主要原因，在應(yīng)激反應(yīng)過后，肝損傷和細(xì)胞凋亡隨之而來[4]。另一方面，通過對(duì)抗結(jié)核藥物進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，單核苷酸多態(tài)性不會(huì)對(duì)肝臟造成嚴(yán)重?fù)p傷，而異煙肼、利福平卻和抗結(jié)核藥物肝損傷的發(fā)生關(guān)系密切，其有可能會(huì)破壞患者機(jī)體代謝平衡，包括脂肪酸代謝、三羧酸循環(huán)、氨基酸代謝、?；撬岽x和鳥氨酸循環(huán)等，從而導(dǎo)致能量需求失調(diào)，從而造成肝損傷

三、抗腫瘤藥肝損傷

大部分抗腫瘤藥物都會(huì)產(chǎn)生一定不良反應(yīng)，而肝損傷則是其中最為常見的臟器損傷，這也是抗腫瘤藥物應(yīng)用受限、效果和預(yù)期有偏差的主要原因。臨床中對(duì)于抗腫瘤藥物的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)其導(dǎo)致肝損傷的主要機(jī)制包括藥物代謝產(chǎn)物作為半抗原引起免疫介導(dǎo)的肝損傷以及干擾肝細(xì)胞代謝引起的肝損傷[5]。應(yīng)用抗腫瘤藥物所產(chǎn)生的具體毒性反應(yīng)包括細(xì)胞脂肪變性、肝線粒體損傷、肝細(xì)胞壞死、膽汁淤積等肝細(xì)胞功能障礙表現(xiàn)。其中，氟尿嘧啶、伊立替康會(huì)和患者線粒體膜細(xì)胞的破裂關(guān)系密切。而細(xì)胞色素p450 酶介導(dǎo)的ROS 產(chǎn)生過多會(huì)導(dǎo)致脂肪酸氧化過程障礙，從而引起肝損傷，并且會(huì)影響肝臟內(nèi)脂肪的蓄積，造成脂肪變性，長(zhǎng)此以往，細(xì)胞的死亡、炎癥和纖維化過程則會(huì)明顯加快。

四、抗感染藥肝損傷

在抗生素藥物中，喹諾酮類是導(dǎo)致抗感染藥肝損傷的主要類型，喹諾酮藥物進(jìn)入人體后，藥物的代謝產(chǎn)物會(huì)影響肝細(xì)胞脫氫酶的脫氫作用，從而導(dǎo)致肝臟內(nèi)產(chǎn)生大量自由基，同時(shí)也在不斷降低細(xì)胞色素cYP450 酶活性，肝臟的正常代謝隨之受到嚴(yán)重影響，細(xì)胞毒性增多，肝細(xì)胞損害嚴(yán)重。另外，部分大環(huán)內(nèi)酯類抗生素同樣也會(huì)對(duì)肝臟產(chǎn)生毒性作用，比如紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素會(huì)造成血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)輕度升高的表現(xiàn)[6]，另外也會(huì)一直線粒體電子傳導(dǎo)鏈的正常生理，從而造成病理性增生。

結(jié)束語

現(xiàn)如今，隨著人們生活方式的改變，臨床中的用藥原因也在不斷變化，相比于傳統(tǒng)藥物，一些新型藥物同樣能夠誘發(fā)藥物性肝損傷，比如美白、減肥、保健藥物等等。在我國，藥物性肝損傷多見于住院患者，而我國大眾對(duì)于藥物安全的知識(shí)了解不夠深入，并且部分醫(yī)療單位用藥也不夠規(guī)范，所以導(dǎo)致藥物性肝損傷的發(fā)病率持續(xù)上升。所以說，要不斷明確藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制，在用藥之后預(yù)測(cè)患者的生化指標(biāo)，才能保證用藥安全。在對(duì)藥物性肝損傷進(jìn)行研究的過程中涉及學(xué)科繁多，包括藥理、毒理等，需要不斷深入研究才能探索出潛在的生物標(biāo)志物，從而提高用藥安全。