胃癌伴幽門梗阻新輔助化療耐受性影響因素與艾灸治療干預(yù)的回顧性分析?

吳艷紅 袁思成 吳震峰 芮慶林

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

幽門梗阻是臨床胃癌多發(fā)的并發(fā)癥[1]，且發(fā)生時多處于進(jìn)展期，手術(shù)切除率低，預(yù)后差[1-3]。進(jìn)展期胃癌的新輔助化療（NACT）近年來因獲得了循證醫(yī)學(xué)方面的證據(jù)而被國內(nèi)外臨床治療指南推薦作為標(biāo)準(zhǔn)治療[4]。但胃癌伴幽門梗阻患者因不能進(jìn)食及腫瘤消耗等原因多伴有不同程度營養(yǎng)不良，嚴(yán)重影響其化療耐受性。如何提高胃癌伴幽門梗阻患者NACT實(shí)施耐受性是醫(yī)護(hù)人員面臨的重大問題。本院腫瘤外科多年來一直積極有效地發(fā)揮中醫(yī)藥傳統(tǒng)治法的特色，在日常診療中開展艾灸輔助化療的臨床工作，取得了良好的療效，本研究將回顧性分析本院接受NACT的潛在可切除的胃癌伴幽門梗阻患者的臨床病例資料，探討艾灸療法對于胃癌伴幽門梗阻患者NACT耐受性的影響，同時在此基礎(chǔ)上分析對于成功實(shí)施的其余相關(guān)影響因素，并對術(shù)后生存時間進(jìn)行記錄與分析。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 參照中國2011年《胃癌診療規(guī)范》[5]，診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。1）臨床表現(xiàn)：在胃癌癥狀基礎(chǔ)上，出現(xiàn)惡心、嘔吐、吞咽困難及反流癥狀，或者嘔吐宿食；2）體征：以上腹部壓痛與腫塊為主，幽門梗阻時可有胃型及震水音，小腸或系膜轉(zhuǎn)移使腸腔狹窄可導(dǎo)致部分或完全性腸梗阻；3）相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的診斷：建議常規(guī)推薦CA72-4、CEA和CA199，具有一定的診斷和預(yù)后價值；4）結(jié)合影像學(xué)、內(nèi)鏡、組織病理學(xué)可明確胃癌伴幽門梗阻的診斷。

1.2 臨床資料 選擇2011年1月至2019年12月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院消化腫瘤外科共收治了93例胃癌伴幽門梗阻患者。其中接受NACT的72例患者納入該研究，其余21例患者因年齡大于75歲或其他原因未接受NACT被排除。而72名患者中有29例接受規(guī)范的艾灸治療，43例未接受或未達(dá)到規(guī)范艾灸治療標(biāo)準(zhǔn)，胃癌伴幽門梗阻的診斷均經(jīng)術(shù)前內(nèi)鏡檢查、CT及病理證實(shí)。

1.3 研究方法 1）收集病歷：研究采取回顧性研究的方法，收集符合標(biāo)準(zhǔn)的江蘇省中醫(yī)院消化腫瘤外科收治的胃癌伴幽門梗阻患者病歷。2）錄入信息：均為住院第1次所做的結(jié)果，包括病例的基本信息及基礎(chǔ)病資料，包括性別、年齡、BMI指數(shù)、術(shù)前TNM分級、組織學(xué)分型及梗阻時間，再收集住院期間化療方式、營養(yǎng)支持情況、艾灸治療情況、化療不良反應(yīng)、化療結(jié)局等，以logistic回歸分析影響NACT成功實(shí)施的因素。并對術(shù)后患者遠(yuǎn)期生存的情況進(jìn)行電話及其他方式回訪，記錄患者術(shù)后生存時間，以“月”為時間單位。同時根據(jù)患者是否規(guī)范進(jìn)行艾灸治療，且艾灸治療天數(shù)≥80%住院天數(shù)，分為艾灸組與對照組（非艾灸組）。病歷表由2名研究人員填寫，并由另外2名研究人員審核，此4人均在盲法與隱藏對照、治療組情況下進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，以此排除主觀因素干擾。3）本研究中NACT方案有ECF（5-FU+表柔比星+順鉑）、EOF（5-FU+表柔比星+奧沙利鉑）和FOLFOX（5-FU+奧沙利鉑）。實(shí)施艾灸治療的患者在新輔助化療前1 d即開始，取穴中脘、雙側(cè)天樞、足三里，穴位定位參考《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)·經(jīng)穴部位》，灸具使用甲級清艾絨做成的圓柱形艾條，每個穴位灸15 min，每日1次；化療毒副反應(yīng)分級按照WHO抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為4級[5]。4）患者入院后即建立腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）途徑，同時予以胃腸減壓。EN途徑的建立包括經(jīng)胃鏡或DSA下放置鼻腸管。EN制劑選用整蛋白型，能量供給最初為每日2 093 kJ，漸加量至每日6 279 kJ。腸內(nèi)營養(yǎng)實(shí)施失敗者以全胃腸外營養(yǎng)支持為主，以低氮、低熱量代謝支持方案，非蛋白熱量為66.97～83.72 kJ（/kg·d），氮攝入量為0.09～0.11 g（/kg·d），提供機(jī)體全部的生理需要量和各營養(yǎng)要素。

1.4 NACT耐受性分級 據(jù)化療治療的完成情況分為放化療完成、中止治療2種類型，根據(jù)患者不良反應(yīng)程度及自身承受能力，完成≤1個療程為中止化療，表示耐受性差；完成2～4個療程為化療完成，表示耐受性良好。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計軟件。常規(guī)資料使用頻數(shù)、百分率進(jìn)行比較，計量資料數(shù)據(jù)中，正態(tài)分布以（）描述，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）描述，以頻數(shù)、百分率做描述性統(tǒng)計分析，組間比較計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。計量資料比較，兩組獨(dú)立、正態(tài)、方差齊資料進(jìn)行t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；化療因素分析采用二分類Logistic回歸分析，先進(jìn)行單因素分析，再對有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行向前逐步分析法，確定最終相關(guān)因素。Kaplan-Meier生存曲線動態(tài)分析艾灸治療對于術(shù)后生存時間的影響，以Log Rank法比較兩組差異。所有統(tǒng)計檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 72例患者的基本情況 見表1。其中31例NACT成功，41例失敗，相關(guān)評分如幽門梗阻程度評估標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)胃輸出道梗阻評分系統(tǒng)（GOOSS）分為0～3級[6]，可客觀區(qū)分梗阻狀態(tài)，其余基礎(chǔ)性別、年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、營養(yǎng)方式、組織學(xué)及病理分期見表1。

表1 72例患者的基本情況

2.2 72例患者NACT耐受性情況 見表2。72例接受NACT的患者中，41例患者因無法耐受，接受1個療程N(yùn)ACT后直接手術(shù)探查；其余31例患者均接受2～4個療程新輔助化療后行手術(shù)探查。Ⅲ、Ⅳ級的化療毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹瀉及疲勞，血液毒性的白細(xì)胞減少在Ⅱ度以內(nèi)；口腔潰瘍、肝功能變化等均為0度；心腎肺、皮膚、神經(jīng)都無明顯反應(yīng)，均為0度。

表2 72例患者NACT不良反應(yīng)

2.3 影響NACT成功實(shí)施的因素 術(shù)前接受2～4個療程N(yùn)ACT的患者定義為成功實(shí)施，其余患者定義為實(shí)施失敗。結(jié)合臨床及目前相關(guān)研究，鑒于總體病例數(shù)只有72例，且其中陽性結(jié)局的樣本量進(jìn)一步減少，對BMI指數(shù)、TNM分期、組織學(xué)分型、梗阻時間、營養(yǎng)方式、艾灸治療、化療方案7個主要因素進(jìn)行單因素分析，P＜0.05的因素再納入多因素的逐步分析，發(fā)現(xiàn)幽門梗阻時間、營養(yǎng)支持方式及艾灸治療為影響新輔助化療成功的獨(dú)立因素，見表3。

表3 影響NACT成功實(shí)施的因素Logistic回歸分析

2.4 艾灸組與非艾灸組患者基線資料比較 根據(jù)以上的回歸分析發(fā)現(xiàn)，艾灸治療是影響NACT成功實(shí)施的一個重要因素。據(jù)此，筆者根據(jù)患者是否規(guī)范接受艾灸治療，且艾灸治療天數(shù)≥80%住院天數(shù)，分為艾灸組與對照組（非艾灸組），其中艾灸組29例，對照組43例，在基線分析時發(fā)現(xiàn)，兩組患者一般情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表4。

2.5 兩組NACT過程中不良反應(yīng)及結(jié)局情況比較 見表5。發(fā)現(xiàn)艾灸組患者最終成功率明顯高于對照組（P＜0.01），且中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯更低（P＜0.05），但在貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉、疲勞、脫發(fā)等不良反應(yīng)方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。艾灸治療對于NACT的成功實(shí)施存在臨床增益。

表4 艾灸組與非艾灸組患者基線資料比較（n）

表5 艾灸組與非艾灸組不良反應(yīng)及化療成功結(jié)局比較（n）

2.6 手術(shù)治療、并發(fā)癥及術(shù)后生存情況 見表6，圖1。72例患者行根治性切除術(shù)68例，因腫瘤侵犯十二指腸行姑息性切除術(shù)3例，腹腔廣泛轉(zhuǎn)移行單純胃空腸吻合1例。術(shù)后無死亡。4例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，其中吻合口出血及腸梗阻各1例，均經(jīng)保守治愈；2例出現(xiàn)肺部感染經(jīng)抗感染治療后痊愈。術(shù)后回訪患者生存情況，以“月”為時間單位，以5年生存率為終點(diǎn)事件，其中艾灸組5年內(nèi)死亡23例，對照組死亡35例，兩組生存曲線未見明顯差異（P＞0.05），5年內(nèi)兩組動態(tài)生存情況及曲線詳見圖1。

表6 艾灸組與非艾灸組生存率比較

圖1 兩組術(shù)后生存曲線圖

3 討 論

胃癌伴幽門梗阻患者因嚴(yán)重阻礙進(jìn)食，未及時解除胃腸道的梗阻，入院后給予積極的胃腸減壓、輸液、糾正電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡，盡快實(shí)施手術(shù)探查是最常見的治療方法[2，7]。文獻(xiàn)資料顯示新輔助化療理念已逐漸被認(rèn)可[8]。但胃癌伴幽門梗阻者多為進(jìn)展期胃癌，且因長期進(jìn)食不正常，多伴有營養(yǎng)不良，化療耐受性差。本研究的結(jié)果顯示72例患者中，56.94%（41例）的患者因化療無法耐受而直接手術(shù)探查，僅43.06%（31例）的患者成功實(shí)施了NACT。而NACT尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案[9-10]，除目前已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的化療方案如ECF、EOF方案外，還可選擇在晚期胃癌化療中已證實(shí)與上述方案的效果具有可比性的其他藥物組合，如FOLFOX[11]。本研究顯示，化療方案并不是影響此類患者NACT實(shí)施成功與否的影響因素，但兩藥聯(lián)合的FOLFOX方案成功實(shí)施的概率明顯高于3藥聯(lián)合的ECF和EOF方案。

國內(nèi)多位學(xué)者均報道了腸內(nèi)營養(yǎng)支持聯(lián)合NACT在胃癌伴幽門梗阻患者中的應(yīng)用，強(qiáng)調(diào)了腸內(nèi)營養(yǎng)支持的重要性[8]。與這些研究者一致，本研究通過多因素分析顯示腸內(nèi)營養(yǎng)支持是NACT化療的獨(dú)立危險因素。首先由于幽門梗阻后嚴(yán)重影響進(jìn)食，患者存在不同程度的營養(yǎng)不良，多伴有蛋白水平的進(jìn)行性降低，進(jìn)而存在免疫與器官功能的缺陷，機(jī)體對化療藥物的吸收、分布、代謝均會產(chǎn)生不同程度的障礙，相對應(yīng)地也容易增加化療藥物的毒性作用，身體耐受性與疾病控制療效進(jìn)入一個惡性循環(huán)狀態(tài)，嚴(yán)重影響治療效果[12]。其次，由于腸黏膜上皮細(xì)胞更新速度較快，對細(xì)胞毒藥物高度敏感。最近的研究發(fā)現(xiàn)，化療藥物能夠改變腸黏膜細(xì)胞緊密連接，引起腸黏膜通透性增加，可以認(rèn)為化療引起的腸毒性與腸黏膜通透性增加有關(guān)[13]。而腸內(nèi)營養(yǎng)可促進(jìn)胃腸道黏膜細(xì)胞的修復(fù)，起到維護(hù)腸黏膜屏障的作用，因此合理的腸內(nèi)營養(yǎng)支持能有效改善此類患者的營養(yǎng)狀況，維護(hù)胃腸道黏膜屏障，進(jìn)而提高NACT耐受性，這與目前的研究結(jié)果一致。

另外，在長期艾灸臨床輔助化療的運(yùn)用與治療中，結(jié)合科室中醫(yī)藥特色療法與實(shí)際經(jīng)驗(yàn)觀察數(shù)據(jù)，本研究顯示艾灸治療是影響NACT實(shí)施耐受性的獨(dú)立危險因素，在排除混雜因素情況后，發(fā)現(xiàn)艾灸治療可明顯減少不良反應(yīng)發(fā)生率，提高NACT成功率。此結(jié)果與部分文獻(xiàn)報道一致[14-16]，也與傳統(tǒng)中醫(yī)灸療理論一致。所謂“正氣存內(nèi)”“邪去正安”，維護(hù)人體正氣是腫瘤化療成功的重要前提，而脾胃功能則是后天之本，是身體氣血化生之源，特別是此類患者存在嚴(yán)重的胃腸道和營養(yǎng)功能障礙，如何保障脾胃功能正常成為治療的焦點(diǎn)，而口服中藥的形式也因患者的特殊狀態(tài)難以實(shí)施。艾灸因其簡便、廉捷、滲透深入經(jīng)絡(luò)臟腑的特點(diǎn)，適合此類患者的輔助治療。本研究選取足三里穴，為強(qiáng)身健體之要穴，可調(diào)補(bǔ)后天脾胃之氣，可加強(qiáng)胃腸道運(yùn)動和屏障保護(hù)[17-18]。中脘穴為胃之募穴、腑會之穴，足陽明與任脈交會之處，灸治此穴，可順理胃腑之氣，調(diào)補(bǔ)陽明經(jīng)氣，減輕化療胃腸道癥狀[19]。天樞穴為大腸募穴，為脾胃氣機(jī)升降之處，可針對腹瀉腹脹等不良反應(yīng)進(jìn)行調(diào)治[20]。胃癌患者機(jī)體T細(xì)胞亞群減少，NK細(xì)胞活性降低，研究發(fā)現(xiàn)艾灸能增加胃CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞數(shù)及NK細(xì)胞數(shù)[14]，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫與消化功能；同時還發(fā)現(xiàn)艾灸療法可減輕化療引起的胸腺、脾臟的病理損傷，增強(qiáng)機(jī)體相關(guān)免疫功能[15]。

在遠(yuǎn)期術(shù)后生存時間的比較上，可以發(fā)現(xiàn)本院此類胃癌患者的術(shù)后5年生存率在20%左右，艾灸組與對照組差異未見統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。但鑒于本研究為回顧性分析，并無隨機(jī)分組與提前設(shè)計，對于術(shù)后患者是否合理規(guī)范的使用艾灸治療，本研究未能及時完整獲取，且術(shù)后患者遠(yuǎn)期生存的影響因素眾多，需在此后的臨床工作中進(jìn)一步研究。

綜上所述，胃癌伴幽門梗阻患者NACT耐受性差。幽門梗阻時間、營養(yǎng)支持方式以及艾灸治療是影響NACT實(shí)施的獨(dú)立因素。腸內(nèi)營養(yǎng)支持和艾灸療法能提高胃癌伴幽門梗阻患者NACT耐受性，且艾灸治療可明顯減少不良反應(yīng)發(fā)生率，提高NACT化療成功率，但此次回顧性分析樣本量較少，對于目前的結(jié)果還需要進(jìn)一步大樣本的臨床研究去證明，同時艾灸的相關(guān)機(jī)制和療效值得進(jìn)一步的深入研究與挖掘。