參附注射液對(duì)膿毒癥休克患者炎癥標(biāo)志物影響的Meta分析?

趙麗蕓 劉秋江 趙鋒利

（1.廣東省第二中醫(yī)院，廣東 廣州 510095；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州510405）

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征[1]，是臨床急危重癥患者常見的并發(fā)癥，疾病進(jìn)一步可發(fā)展為膿毒癥休克（感染性休克）。膿毒性休克是膿毒癥合并嚴(yán)重的細(xì)胞、代謝及循環(huán)紊亂，其死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于單純膿毒癥[2]。作為疾病病程的主要部分，炎癥反應(yīng)在釋放大量的炎癥因子的同時(shí)會(huì)產(chǎn)生級(jí)聯(lián)“瀑布反應(yīng)”，嚴(yán)重的甚至?xí)l(fā)展成器官功能障礙[3]，由此可見炎癥反應(yīng)是影響膿毒癥休克發(fā)生的重要因素[4]。當(dāng)前，臨床上膿毒癥休克的常規(guī)治療（液體復(fù)蘇、抗感染、抗凝、給予血管活性藥物及糖皮質(zhì)激素等）對(duì)挽救患者生命、穩(wěn)定血壓、減輕炎癥反應(yīng)等有重要意義[5]。多項(xiàng)研究表明，常規(guī)治療聯(lián)用參附注射液對(duì)減輕膿毒癥休克患者炎癥反應(yīng)效果明顯，臨床療效更佳[6-7]，但缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究旨在通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)為參附注射液對(duì)膿毒癥休克患者炎癥標(biāo)志物的影響提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：參附注射液對(duì)膿毒癥休克炎癥因子影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語(yǔ)言為中英文，分配隱藏和盲法不限。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)膿毒癥/膿毒癥休克急診治療指南（2018）》。干預(yù)措施：對(duì)照組使用常規(guī)治療，主要包括液體復(fù)蘇、抗感染、抗凝、給予血管活性藥物及糖皮質(zhì)激素等。試驗(yàn)組（參附組）在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用參附注射液，給藥方式為靜脈注射、靜脈滴注或者肌內(nèi)注射。結(jié)局指標(biāo)：腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血清降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及白細(xì)胞介素-10（IL-10）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)研究；結(jié)局指標(biāo)與正文描述不一致的研究；重復(fù)發(fā)表的研究選擇研究周期更長(zhǎng)、病例多的研究；數(shù)據(jù)缺失或者不能獲取全文的研究；治療療程不明確的研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索

2位研究者獨(dú)立檢索2020年4月12日之前中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)（WanFang Data）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普中文科技期刊（VIP）、Pubmed、Embase、The Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于參附注射液治療膿毒癥休克的RCT。中文檢索詞包括“參附注射液”“膿毒癥”“膿毒癥休克”“感染性休克”；英文檢索詞包括“Shenfu”“sepsis”“septic shock”，分別將不同的檢索詞進(jìn)行搭配檢索，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選。

1.4 數(shù)據(jù)提取

2位研究者獨(dú)立完成數(shù)據(jù)提取，有分歧時(shí)通過協(xié)商或求助第三方協(xié)助解決。提取的數(shù)據(jù)主要包括作者、發(fā)表日期、樣本量、受試者年齡、治療措施、療程、隨機(jī)方法、盲法及觀察指標(biāo)。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

參考Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具要求對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)分配方案產(chǎn)生、分配隱藏、盲法實(shí)施、選擇性報(bào)告結(jié)果、數(shù)據(jù)完整性、其他偏倚來(lái)源。高風(fēng)險(xiǎn)（High risk of bias）表明實(shí)施方法錯(cuò)誤，低風(fēng)險(xiǎn)（Low risk of bias）表明正確，不清楚（Unclear risk of bias）表明缺少對(duì)本部分的描述[8]。

1.6 數(shù)據(jù)分析

使用Review Manger5.3軟件對(duì)資料進(jìn)行Meta分析，計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料分別采用均數(shù)差（MD）和相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%的可行區(qū)間（95%CI）表示。試驗(yàn)結(jié)果先進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.10，I2≤50%時(shí)表明異質(zhì)性不明顯，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P≤0.10，I2＞50%時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并采用倒漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索出319篇文獻(xiàn)，通過去除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)摘要及全文最終納入12篇RCT文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征

共納入12篇RCT研究，其中6篇按照隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分組，1篇按照抽簽數(shù)字法進(jìn)行分組，均未提及分配隱藏和盲法，未發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)缺失、選擇性報(bào)道和其他偏倚等。納入研究的風(fēng)險(xiǎn)見圖2、圖3。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 兩組TNF-α比較 7篇研究比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組TNF-α的差異，共548例患者，試驗(yàn)組275例，對(duì)照組273例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.00001，I2=98%，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。圖4結(jié)果表明，試驗(yàn)組和對(duì)照組比較TNF-α水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-17.19，95%CI（-25.04，-10.54），P＜0.00001]，說(shuō)明試驗(yàn)組改善TNF-α的作用更強(qiáng)。TNF-α的漏斗圖顯示存在發(fā)表性偏倚，見圖5。

表1 納入研究的基本情況

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果比例

圖4 納入研究TNF-α Meta分析森林圖

2.3.2 兩組PCT比較 6篇研究比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組PCT的差異，共507例患者，試驗(yàn)組254例，對(duì)照組253例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.00001，I2=93%，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。圖6結(jié)果表明，試驗(yàn)組和對(duì)照組比較PCT水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[]，說(shuō)明試驗(yàn)組改善PCT的作用更強(qiáng)。PCT的漏斗圖顯示存在發(fā)表性偏倚，見圖7。

圖5 納入研究TNF-α Meta分析漏斗圖

圖6 納入研究PCT Meta分析

圖7 納入研究PCT Meta分析漏斗圖

2.3.3 兩組CRP比較 2篇研究比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組CRP的差異，共125例患者，試驗(yàn)組62例，對(duì)照組63例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.27，I2=19%，因此采用固定效應(yīng)模型。圖8結(jié)果表明，試驗(yàn)組和對(duì)照組比較CRP水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-6.76，95%CI（-12.01，-1.50），P＜0.05]，說(shuō)明試驗(yàn)組改善CRP的作用更強(qiáng)。

圖8 納入研究CRP Meta分析

2.3.4 兩組IL-1比較 4篇研究比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組IL-1的差異，共327例患者，試驗(yàn)組164例，對(duì)照組163例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.00001，I2=97%，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。圖9結(jié)果表明，試驗(yàn)組和對(duì)照組比較IL-1水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-11.04，95%CI（-17.14，-4.93），P＜0.001]，說(shuō)明試驗(yàn)組改善IL-1的作用更強(qiáng)。IL-1的漏斗圖顯示存在發(fā)表性偏倚，見圖10。

圖9 納入研究IL-1 Meta分析

圖10 納入研究IL-1 Meta分析漏斗圖

2.3.5 兩組IL-6比較 7篇研究比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組IL-6的差異，共461例患者，試驗(yàn)組232例，對(duì)照組229例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.00001，I2=98%，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。圖11結(jié)果表明，試驗(yàn)組和對(duì)照組比較IL-1水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-30.19，95%CI（-41.75，-18.62），P＜0.00001]，說(shuō)明試驗(yàn)組改善IL-6的作用更強(qiáng)。IL-6的漏斗圖顯示存在發(fā)表性偏倚，見圖12。

2.3.6 兩組IL-10比較 5篇研究比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組IL-10的差異，共381例患者，試驗(yàn)組191例，對(duì)照組190例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.00001，I2=97%，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。圖13結(jié)果表明，試驗(yàn)組和對(duì)照組比較IL-1水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-14.35，95%CI（-20.56，-8.14），P＜0.00001]，說(shuō)明試驗(yàn)組改善IL-10的作用更強(qiáng)。IL-10的漏斗圖顯示存在發(fā)表性偏倚，見圖14。

圖11 納入研究IL-6 Meta分析

圖12 納入研究IL-6 Meta分析漏斗圖

圖13 納入研究IL-10 Meta分析

圖14 納入研究IL-10 Meta分析漏斗圖

3 討 論

目前膿毒癥休克的發(fā)病機(jī)制未完全闡明，但多認(rèn)為是致病因素導(dǎo)致炎癥細(xì)胞激活，釋放一系列炎癥因子從而引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，最終引起繼發(fā)性改變?cè)斐傻腫18]。Kleinpell的研究也認(rèn)為膿毒癥患者的死亡是由于炎癥反應(yīng)的失控引起的。本研究選擇在膿毒癥休克患者中均明顯升高的炎癥標(biāo)志物TNF-α、PCT、CRP、IL-1、IL-6及IL-10共6個(gè)指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)參附注射液對(duì)炎癥反應(yīng)的影響。

TNF-α作為一種促炎細(xì)胞因子，可介導(dǎo)炎癥過程，在膿毒癥休克時(shí)大量釋放的TNF-α可使機(jī)體循環(huán)功能不全[7]。CRP是一種急性時(shí)相蛋白，是機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，但特異性較低，PCT屬于無(wú)激素活性的降鈣素前肽物質(zhì)，能反映出機(jī)體感染的嚴(yán)重程度[6]。IL-1可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[6]，用于評(píng)價(jià)全身炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度，其過度升高還會(huì)影響糖皮質(zhì)激素的療效[7]，IL-10參與炎癥細(xì)胞的生物調(diào)節(jié)，在嚴(yán)重感染性疾病中發(fā)揮重要作用[12]。參附注射液是從紅參及附片中提取的有效成分制劑，具有回陽(yáng)救逆、益氣固脫的功效，對(duì)全身性多系統(tǒng)的危急重癥患者有較好的臨床療效[19-20]。本研究納入的12篇RCT研究的結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用參附注射液降低膿毒癥休克患者TNF-α、PCT、CRP、IL-1、IL-6及IL-10水平優(yōu)于常規(guī)治療，提示常規(guī)治療聯(lián)合參附注射液能更好地降低膿毒癥休克炎癥反應(yīng)。但TNF-α、PCT及IL-1、IL-6及IL-10的漏斗圖顯示存在發(fā)表性偏倚。

本研也存在以下的局限性：1）納入的所有研究均為中文文獻(xiàn)，缺少外文文獻(xiàn)的支持，因此本研究結(jié)果可能存在偏倚；2）僅納入12篇RCT研究，總樣本量920例，其中有一個(gè)研究的樣本量?jī)H為16例，單項(xiàng)研究最大樣本量為120例，樣本量較小，另外納入的研究常規(guī)治療方法及療程區(qū)別較大，這可能是結(jié)果存在異質(zhì)性的原因。3）納入的研究均為單中心RCT；4）僅6篇研究提到具體隨機(jī)方法，且所有文獻(xiàn)盲法和分配隱藏均為不詳，納入的研究質(zhì)量較低。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合參附注射液能更好地降低TNF-α、PCT、CRP、IL-1、IL-6及IL-10的水平，但仍需多中心、大樣本量、試驗(yàn)設(shè)計(jì)更完善的RCT來(lái)驗(yàn)證研究結(jié)果。