血氨在兒童口服丙戊酸鈉抗癲疒間治療中的變化及治療

宗瑞 綜述 郝艷秋 審校

癲疒間是由多種原因導致的大腦神經(jīng)元受損引起異常放電，從而出現(xiàn)反復發(fā)作性腦功能障礙的疾病。兒童因神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟，發(fā)病率較高[1]。臨床表現(xiàn)為肌肉抽搐、意識障礙等神經(jīng)癥狀，并且因頻繁的抽搐發(fā)作，很大一部分患兒留有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，導致智力低下及行為發(fā)育落后[2]。近年來，雖然應用迷走神經(jīng)刺激術、癲疒間病灶手術切除術等方法治療癲疒間的療效得到認可[3-4]，但藥物治療仍占據(jù)主要地位。丙戊酸鈉是治療癲疒間的一線藥物，應用范圍廣泛，特別是對癲疒間失神發(fā)作和全身性強直陣痙攣發(fā)作效果更好[5]。但丙戊酸鈉治療指數(shù)低、個體吸收及代謝差異大，不良反應也較多，高氨血癥是其中比較少見但又可致命的一種，發(fā)病率約為16.0%～52.0%，大多不伴肝功能損傷，早期治療其所致的損傷是可逆的[6-7]。

血氨是機體內(nèi)一種正常的代謝產(chǎn)物，在機體內(nèi)代謝時經(jīng)過精細的調(diào)節(jié)含量極低[8]，主要的來源有消化道、腎臟及自身蛋白質(zhì)的分解三個方面。在消化道，從食物、腸道分泌物等方面產(chǎn)生的氨基酸占一大部分,其他的主要來自脲酶產(chǎn)生菌對尿素的細菌降解尿素[9]。氨主要通過在肝臟轉化為尿素或通過在骨骼肌、肝臟和大腦等組織中合成谷氨酰胺從血漿中除去，只有極少量的氨通過呼吸道排出[10]。在腦內(nèi)，嘌呤核苷酸循環(huán)通過分解一磷酸腺苷(AMP)產(chǎn)生氨，這可能是腦內(nèi)產(chǎn)生氨重要來源[9]，氨進入星形膠質(zhì)細胞與谷氨酰胺酶結合，形成谷氨酰胺，通過星形膠質(zhì)細胞表達的鈉偶聯(lián)氨基酸轉運體轉運到細胞外，然后通過SNAT(SNAT1，2)、SLC38A7等神經(jīng)元，將谷氨酰胺導入谷氨酸能神經(jīng)元，并水解成谷氨酸和氨發(fā)揮作用[11]。血氨具有神經(jīng)毒性，進入腦細胞后，可抑制線粒體呼吸鏈使大腦細胞能量供應降低，乳酸增多，還可以刺激谷氨酰胺酶使其活性增加，從而導致星形膠質(zhì)細胞內(nèi)谷氨酰胺的合成增加，最終使細胞內(nèi)滲透壓增高，細胞外水分進入細胞內(nèi)引起星形膠質(zhì)細胞腫脹，引起腦水腫和顱內(nèi)高壓，抑制患者腦功能[12]。有實驗數(shù)據(jù)表明，在體外星形膠質(zhì)細胞內(nèi)水腫可在6 h內(nèi)迅速發(fā)生[13]。據(jù)國外文獻報道，氨可以引起腦部小動脈流速增加，并且使血管周圍腺苷濃度也顯著增加，但具體機制尚不清楚[14]。線粒體通透性增加，誘導ROS的產(chǎn)生，產(chǎn)生大量氧自由基，形成氧化應激損傷腦細胞和導致能量代謝紊亂[15]。氨進入細胞合成谷氨酸，在谷氨酸脫羧酶的作用下生成抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA，產(chǎn)生神經(jīng)抑制效應[16]。

丙戊酸鈉是通過抑制γ-氨基丁酸轉化酶及丁醛酸脫氫酶的活性，活化谷氨酸脫氫酶，從而增強抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的合成并減少其降解，降低神經(jīng)元興奮性產(chǎn)生抗癲疒間的作用[17-18]。丙戊酸鈉致使血氨升高的機制尚不清楚，據(jù)目前報道，在腎臟，谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下產(chǎn)生氨并生成谷氨酸進行代謝，VPA可以促進谷氨酰胺穿過線粒體膜的過程，刺激谷氨酰胺酶的活性，使氨的產(chǎn)生增加；有文獻報道VPA可以影響丙氨酸轉氨酶的活性，使血氨產(chǎn)生增加，具體機制尚不清楚[19]。在肝臟，丙戊酸能抑制N-乙酰谷氨酸的活性，N-乙酰谷氨酸是鳥氨酸循環(huán)中氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ激活酶，使尿素的合成減少，血氨增多[20]；4-en-VPA 是丙戊酸的代謝產(chǎn)物，可與乙酰輔酶A結合形成丙戊酸輔酶A(VP-Co A)，使乙酰谷氨酸合成下降，致使氨基甲酰磷酸合成酶I的活性降低，且具有肝毒性，從而導致血氨升高[21]。此外，肉毒堿是一種廣泛存在于肉類及豆制品的營養(yǎng)素，能使丙戊酸鈉在代謝時，由ω-氧化向β-氧化過程轉化，當其濃度降低時，可影響尿素循環(huán)從而導致血氨升高[22]。影響肉毒堿濃度的因素主要有以下幾個方面：(1)肉毒堿相關性先天性免疫缺陷病，如尿素循環(huán)遺傳障礙；(2)各種肝腎疾病(如肝硬化、腎功能不全、尿毒癥，肝功能衰竭等)或者是各種胃腸道疾病導致的營養(yǎng)不良及吸收障礙；(3)各種高代謝狀態(tài)，如創(chuàng)傷、惡性腫瘤、甲亢；(4)各種藥物的影響，如化療藥、聯(lián)用其他癲疒間藥、抗生素等藥物都可影響肝腎代謝，繼而使肉毒堿濃度降低。

在不同階段，高氨血癥的臨床癥狀表現(xiàn)不同。新生兒期多在進乳時出現(xiàn)癥狀，可表現(xiàn)為拒食、嘔吐、呼吸急促、嗜睡并很快進入深昏迷，常伴有驚厥發(fā)作，查體患兒可有肝臟腫大、肌張力異常。兒童時期患兒癥狀多較輕，呈間歇性發(fā)作，急性高氨血癥可出現(xiàn)厭食、頭痛、嘔吐等癥狀，可有神經(jīng)精神癥狀如共濟失調(diào)、神志模糊、焦慮、易激惹和攻擊性行為等。慢性高氨血癥主要表現(xiàn)為進行性腦變性癥狀，可有體格發(fā)育不良及智能低下。

一旦發(fā)現(xiàn)血氨升高，應立即開始治療，首先立即停用或減量丙戊酸鈉，加用其他對肝腎代謝影響小的藥物，防止突然停藥所致抽搐或者癲疒間持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生。用碳水化合物和脂質(zhì)作為能量來源，減少蛋白質(zhì)的攝入，但應避免必需氨基酸缺乏，因其可以增加內(nèi)源性蛋白質(zhì)分解代謝。從長遠來看，高氨血癥的患者建議長期改變飲食結構，避免脫水、禁食、各種應激情況等發(fā)生。一般通過停藥或者減量、調(diào)整飲食后，血氨可在較短時間內(nèi)降至正常。其次是可以考慮藥物治療，乳果糖進入大腸后被細菌分解為乳酸和乙酸，不但可以刺激腸道蠕動，保持大便通暢，緩解便秘，而且可使腸道內(nèi)環(huán)境酸化，氨在酸性環(huán)境下可轉化為不能吸收的銨離子從腸道排出[23]。門冬氨酸鳥氨酸是臨床常用的降氨藥物，其中鳥氨酸可以激活尿素合成過程中的關鍵酶鳥氨酸氨基甲酰轉移酶和氨基甲酰酸合成酶的活性，門冬氨酸可以促進血氨合成谷氨酰胺、谷胱甘肽等物質(zhì)，從而使血氨降低[24]。精氨酸可參與鳥氨酸循環(huán)促進尿素生成，加速血氨的轉化。因丙戊酸鈉可降低肉毒堿的水平，補充肉毒堿，對治療VHE也是有效的[25]。必要時可給予患兒血液透析治療降低血氨。

在工作中，一定要熟悉所用藥物的不良反應，針對口服丙戊酸鈉的癲疒間患者，因高氨血癥的臨床表現(xiàn)不明顯，且與患兒本身疾病癥狀較難鑒別，所以患者一旦出現(xiàn)精神神經(jīng)方面的癥狀，如進行性意識障礙、癲疒間發(fā)作頻率及持續(xù)時間增加、不明原因的認知或行為異常時，一定要警惕腦病的發(fā)生，及時查患者的血氨水平，并且檢驗血常規(guī)、尿素、肌酐、血糖、血脂、血清蛋白質(zhì)、胸片、顱腦CT等以排除其他疾病引起的高氨血癥，給予患者及時的處置和治療。