圍生期母子共患李斯特菌病2例臨床分析

高金枝 陳玲

李斯特菌病是產(chǎn)單核李斯特菌經(jīng)食物傳播引起的感染性疾病，該菌主要對孕婦、新生兒、老年人、腫瘤等細胞免疫功能低下者易感。感染者極易形成敗血癥及腦膜腦炎，致死率20%～30%，合并腦膜腦炎者痊愈率不足39%[1]。患病孕婦累及胎兒率超過80%，常出現(xiàn)流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)，受累新生兒均為危重型，西方國家每年新發(fā)病率超過3/1 000 000[1]。受累及孕婦除了發(fā)熱等常見感染癥狀，常無其他特異性表現(xiàn)，極易誤診。一旦誤診，易造成死胎或早產(chǎn)等嚴重后果。然而，頭孢類抗生素作為孕婦細菌感染的常用藥物，對李斯特菌感染無效。2001—2009年，中國約有90余人感染李斯特菌病[2]，發(fā)病率明顯低于西方國家。該病較罕見，加深對該病的認識，有助于臨床醫(yī)生更好的判斷，以期減少該病的死亡風(fēng)險及改善預(yù)后。

病例資料

病例1，母親，28歲，孕34周，因進食冰淇淋后發(fā)熱4 d入院，外院予頭孢抗感染治療，效果不明顯。入本院后查血常規(guī)白細胞(WBC)15.7×109/L，中性粒細胞(NEUT) 12.7×109/L，單核細胞 0.7×109/L，血小板163×109/L，C反應(yīng)蛋白(CRP)86.8 mg/L，血培養(yǎng)示產(chǎn)單核李斯特菌。入本院后未使用地塞米松，立即行剖宮產(chǎn)，給予哌拉西林鈉他唑巴坦抗感染治療。產(chǎn)后第2天，熱退。抗感染治療5 d后，復(fù)查血常規(guī)及CRP降至正常，血培養(yǎng)陰性，癥狀痊愈出院。

病例1，患兒，男，生后10 min，因“早產(chǎn)生后呼吸困難10 min”入住本院新生兒科?；純合礕1P1，剖宮產(chǎn)出生，出生Apgar評分1 min 7分～5 min 9分。入兒科后呼吸困難進行性加重。給予氣管插管，呼吸機輔助通氣。入本院時血常規(guī)WBC 3.8×109/L，NEUT 3.1×109/L，單核細胞 0.2×109/L，血小板157×109/L，CRP 68.1 mg/L，氨基末端腦鈉肽前體( BNP)22 833 pg/ml，乳酸脫氫酶(LDH)1 349 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶( AST)114 U/L。給予哌拉西林鈉他唑巴坦抗感染治療4 d，患兒呼吸困難無改善。復(fù)查血常規(guī)WBC 21.4×109/L，NEUT 15.8×109/L，單核細胞 1.6×109/L，血小板14×109/L，CRP 57.1 mg/L，BNP 25 293 pg/ml，心肌肌鈣蛋白(TnI)203 pg/ml。胸片示雙肺透亮度減低呈白肺，考慮急性呼吸窘迫綜合征改變。同時合并心肌受損、血小板減少。腦脊液結(jié)果示陰性。調(diào)整抗生素為青霉素、阿米卡星抗感染治療14 d。復(fù)查腎功能及聽力篩查無異常。痊愈出院。

病例2，母親，26歲，孕33周，因進食冰淇淋后發(fā)熱1 d，伴陣發(fā)性下腹痛6 h入院，入院后查血常規(guī)WBC 25.1×109/L，NEUT 19.3×109/L，單核細胞 1.6×109/L，血小板283×109/L，CRP 36.2 mg/L，血培養(yǎng)示產(chǎn)單核李斯特菌。入院后拒絕剖宮產(chǎn)，給予地塞米松促胎肺成熟，哌拉西林鈉他唑巴坦抗感染治療，次日順產(chǎn)。產(chǎn)后第2天，熱退。抗感染治療5 d后，復(fù)查血常規(guī)及CRP降至正常，血培養(yǎng)陰性，癥狀痊愈出院。

病例2，患兒，男，生后10 min，因“早產(chǎn)生后呼吸困難10 min”入住本院新生兒科?；純合礕1P1，順產(chǎn)出生，出生Apgar評分1 min 4分～5 min 5分，羊水III°糞染。攜氣管插管入科，呼吸機輔助通氣。入院時血常規(guī)WBC 7.2×109/L，NEUT 4.3×109/L，單核細胞 1.7×109/L，血小板233×109/L，CRP 48 mg/L，BNP 28 251 pg/ml。給予哌拉西林鈉他唑巴坦抗感染治療2 d，患兒呼吸困難無改善。復(fù)查血常規(guī)WBC 23.7×109/L，NEUT 18.6×109/L，單核細胞 3.7×109/L，血小板119×109/L，CRP 66.3 mg/L，BNP 48 342 pg/ml，Cr(肌酐)85 umol/L，TnI 175 pg/ml。胸片示雙肺密布斑片影，考慮急性呼吸窘迫綜合征改變，同時合并心肌受損、腎功能受損。腰椎穿刺腦脊液結(jié)果示有核細胞80×106/L。調(diào)整抗生素為青霉素、阿米卡星抗感染治療21 d。復(fù)查腦脊液結(jié)果正常。頭顱磁共振示雙側(cè)大腦半球腦白質(zhì)含水量增加，符合早產(chǎn)兒腦改變。復(fù)查腎功能及聽力篩查無異常。新生兒行為神經(jīng)發(fā)育評估(NBNA)評分37分，神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后良好，痊愈出院。

討論

產(chǎn)單核李斯特菌是一種寄生在腐敗生物或宿主細胞內(nèi)的革蘭陽性桿菌，因其能進入胞內(nèi)，逃脫宿主的固有免疫監(jiān)視，極易累積神經(jīng)系統(tǒng)及胎兒[3]。目前，產(chǎn)單核李斯特菌是第三大食源性致死性細菌，發(fā)病率不高，但致死率極高。因其耐干燥、高鹽及低溫，食物的生產(chǎn)加工過程中極易被該菌污染。因大多感染者進食冰箱中速食食品、剩飯剩菜等起病，又稱冰箱病[3]。本文中的2例孕婦均在起病前有冰淇淋進食史。該病史對疾病的診斷有一定的提示作用。

免疫功能正常者暴露于李斯特菌后，常無癥狀攜帶或僅限于胃腸道的局部感染，癥狀輕微可自愈。圍生期人群感染則常表現(xiàn)為血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及胎兒的侵襲性感染，其潛伏期最長可達28 d[4]。近80%的孕期感染發(fā)生在孕晚期，而剩下20%的感染發(fā)生在孕中期，孕早期發(fā)生感染者極少。孕母臨床表現(xiàn)無特異性甚至無癥狀，以發(fā)熱、流感樣癥狀、腹瀉、先兆早產(chǎn)為主[1]。孕母出現(xiàn)腦膜腦炎者極少，但極易發(fā)生死胎[1]。

新生兒李斯特菌病患者以宮內(nèi)垂直傳播為主，胎盤傳播患病率約4.3/10 000，下生殖道上行性感染極少見[1]。孕母有癥狀者新生兒多在生后48 h內(nèi)起病，無癥狀者新生兒多在生后48 h后起病。本文中2例孕母均有發(fā)熱癥狀，2例新生兒生后均起病迅速。受累新生兒主要表現(xiàn)為侵襲性感染，多表現(xiàn)為呼吸窘迫，心、腎、凝血系統(tǒng)等多器官功能受損。合并腦膜腦炎者與一般社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎類似，部分腦炎病例可能累積腦干，預(yù)后不佳。新生兒李斯特病死亡率與腦脊液受累程度無明顯相關(guān)性，與出生胎齡有關(guān)，胎齡越小，死亡率越高[1]。本文中2例侵襲性感染患兒均有呼吸窘迫、多器官功能受損。其中合并腦膜炎者，生后未見明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，3d內(nèi)即腰穿確診腦膜炎并給予治療，痊愈出院，預(yù)后良好。

該菌感染對胎兒影響極大，但因缺乏特異臨床表現(xiàn)，常致診斷治療延遲增加新生兒死亡率。因此，對有不潔飲食史的發(fā)熱孕婦需高度警惕該疾病。當沒有其他明確病因(如泌尿系感染等)時，應(yīng)考慮行血培養(yǎng)。產(chǎn)科醫(yī)師需重視和加強對孕母的健康宣教，新生兒醫(yī)師對早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、羊水污染、且有可疑李斯特病病史的孕母需警惕急危重癥的發(fā)生，關(guān)注心、肺、腎等各器官功能情況。此外，在臨床檢驗樣本中，李斯特菌形態(tài)類似于白喉桿菌、鏈球菌等，易被誤診。因此，如果送檢樣本中分離出類白喉桿菌，需警惕李斯特菌可能[5]。

雖然李斯特菌經(jīng)胎盤傳播感染率高，但早期的診斷和治療可以阻斷胎盤傳播，預(yù)防胎兒感染及早產(chǎn)。值得注意的是，產(chǎn)單核李斯特菌作為胞內(nèi)感染細菌對抗生素治療有特殊要求。頭孢類抗生素作為孕婦細菌感染的常用藥物，對產(chǎn)單核李斯特菌感染無效。很多抗生素如喹諾酮類，體外實驗證實有效，但是在體內(nèi)殺菌效果并不滿意[6]。故體外藥敏實驗不能指導(dǎo)體內(nèi)治療。青霉素、阿莫西林和氨芐西林目前仍為本病抗感染治療的一線推薦用藥[6]。可能是考慮到孕婦使用阿莫西林克拉維酸鉀會增加新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率，目前沒有推薦阿莫西林作為一線用藥[7]。為了提高治愈率和存活率，推薦聯(lián)合使用氨芐西林和氨基糖甙類抗生素治療李斯特菌病[1]。

復(fù)方新諾明在體外實驗中抗李斯特菌效果較好，盡管臨床治療中單用它效果不如氨芐西林，但因其對血腦屏障有良好的滲透性，常被推薦用于青霉素過敏的患者[8]。甚至有報道對于耐青霉素及氨基糖甙類的李斯特菌腦膜炎，復(fù)方新諾明治療有效[5]。但是不推薦聯(lián)合使用青霉素和復(fù)方新諾明抗李斯特菌感染，因為研究發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)用時，抗菌作用均下降[9]。同時臨床中需考慮復(fù)方新諾明致胎兒畸形的可能性。如果患者對青霉素和復(fù)方新諾明均過敏，則可考慮聯(lián)用利奈唑胺和利福平。而常用的超級抗生素碳青霉烯類及萬古霉素不做推薦。碳青霉烯類在治療李斯特菌病的療效上具有極大的不穩(wěn)定性，可能與它在細胞內(nèi)的活性不穩(wěn)定有關(guān)。也有碳青霉烯類治療李斯特菌病有效的報道[10]。萬古霉素對于嚴重免疫缺陷的患者抗李斯特菌效果亦有限。

本文中2例孕母李斯特菌感染癥狀均無特異性，確診前經(jīng)驗性給予頭孢類抗生素抗感染治療效果欠佳。發(fā)病前均有冰淇淋進食史，為該疾病的診斷提供了線索。2例受累及早產(chǎn)兒均選用青霉素加氨基糖甙類抗生素聯(lián)合治療，治療效果滿意。2例產(chǎn)婦未選用氨基糖甙類抗生素抗感染治療，哌拉西林鈉他唑巴坦抗感染治療后臨床痊愈出院，說明在免疫功能正常的人群中，李斯特菌致病性有限，甚至可能是自限性的。