上尿路上皮癌的手術(shù)治療進(jìn)展

盛正成綜述，周文泉審校

0 引 言

尿路上皮癌是第四大常見的實(shí)體惡性腫瘤[1]，大多數(shù)(90%～95%)發(fā)生在下尿路(膀胱和尿道)，其余發(fā)生在上尿路(腎盞、腎盂和輸尿管)[2]。上尿路癌與下尿路癌具有相同的組織學(xué)類型，但有不同的表型和基因型(遺傳和表觀遺傳)[3-5]。Bajorin等[6]研究揭示了上尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)的腫瘤細(xì)胞中，高級(jí)別UTUC常見的改變基因包括FGFR3(35.6% )、HRAS(13.6%)和CDKN2B(15.3%)，突變頻率較低的基因包括TP53(25.4% )、RB-1(0.0%)和ARID1A(13.6%)。此外，UTUC有較高的局部侵襲率。相比下尿路上皮癌，目前對(duì)UTUC的認(rèn)識(shí)尚不全面，尤其是手術(shù)治療方案的選擇，本文主要就UTUC常見的手術(shù)方式作一綜述。

1低風(fēng)險(xiǎn)患者的保腎手術(shù)治療

低風(fēng)險(xiǎn)UTUC的診斷需同時(shí)滿足以下條件：?jiǎn)伟l(fā)病灶，腫瘤直徑<2 cm，細(xì)胞學(xué)檢查為低級(jí)別腫瘤細(xì)胞，輸尿管鏡下活檢為低級(jí)別腫瘤，泌尿系統(tǒng)CT顯示肌層無(wú)浸潤(rùn)。隨著目前泌尿外科技術(shù)和設(shè)備的改進(jìn)，保留腎臟手術(shù)(kidney sparing surgery,KSS)可在不影響腫瘤治療效果的情況下保留腎，降低患者術(shù)后功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤的保腎治療與根治手術(shù)的治療效果及腫瘤學(xué)結(jié)果相似[7]。因此目前的指南建議將KSS用于低風(fēng)險(xiǎn)患者，此外也用于治療嚴(yán)重腎功能不全或孤立腎患者[2]。KSS的患者需長(zhǎng)期進(jìn)行定期復(fù)查，檢查項(xiàng)目包括：泌尿系造影、膀胱鏡、輸尿管鏡檢查、尿細(xì)胞學(xué)檢查及尿免疫熒光檢查。

1.1輸尿管鏡手術(shù)近年國(guó)內(nèi)應(yīng)用輸尿管鏡治療UTUC的報(bào)道較少。郝一昌等[8]研究中共納入6例患者，并利用鈥激光在輸尿管軟鏡下行腎盂腫瘤切除術(shù)，其中2例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，經(jīng)進(jìn)一步手術(shù)治療后未見復(fù)發(fā)。也有學(xué)者將軟鏡和銩激光結(jié)合治療孤立腎及高危UTUC患者，但收治的5例患者中有4例最終局部復(fù)發(fā)[9]。輸尿管軟鏡手術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥少。但該術(shù)式復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，術(shù)后病理可能存在低分級(jí)、低分期。

輔助設(shè)備的出現(xiàn)和不斷改進(jìn)可提高軟鏡治療UTUC的治療效果，并為進(jìn)一步治療方案的選擇提供依據(jù)，如窄帶成像技術(shù)(narrow band imaging，NBI)、光動(dòng)力學(xué)診斷(photodynamic diagnosis，PDD)，能夠改善腫瘤的檢出率。黏膜內(nèi)血液的對(duì)藍(lán)、綠光吸收較強(qiáng)，而NBI系統(tǒng)的窄帶濾光器將其他光波過(guò)濾，只發(fā)出藍(lán)、綠色窄帶光波，在顯示器下，黏膜上皮和黏膜下血管的對(duì)比度和清晰度明顯改善，借此可提高肉眼下對(duì)腫瘤的分辨力。郝一昌等[10]的研究顯示，應(yīng)用NBI技術(shù)可將上尿路上皮腫瘤的檢出率提高20%。PDD則是利用了化合物的光動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。術(shù)前患者口服六氨基乙酰丙酸鹽和5-氨基乙酰丙酸，術(shù)中用藍(lán)紫色熒光觀察術(shù)區(qū)時(shí)即可發(fā)現(xiàn)腫瘤組織為明顯的紅色熒光。系統(tǒng)性回顧研究顯示，診斷UTUC時(shí)，PDD和白光輸尿管腎鏡的敏感性分別為95.8%和53.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。PDD和白光輸尿管腎鏡的特異性分別為96.6%和95.2%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PDD對(duì)原位癌和異型增生有較好的檢出能力。

此外，還有新興的光學(xué)相干斷層成像術(shù)(optical eoherenee tomography，OCT)和共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(confocal laser endomicroscopy，CLE)技術(shù)。OCT利用癌變組織具有與健康組織不同的光譜特性和結(jié)構(gòu)，得到組織清晰的像。新近研究顯示，OCT下根據(jù)信號(hào)衰減系數(shù)直接判斷腫瘤的病理級(jí)別，其中診斷高級(jí)別尿路上皮癌的敏感性為83%,特異性為94%[12]。共焦激光內(nèi)窺鏡可提供UTUC病變的實(shí)時(shí)組織學(xué)特征，借此可確定患者是否適宜保留腎[13]。但是目前受限于技術(shù)，可能會(huì)低估43%的腫瘤的分級(jí)和分期。

1.2輸尿管部分切除術(shù)應(yīng)用輸尿管部分切除術(shù)時(shí)，需保證足夠長(zhǎng)的陰性切緣，提高病理結(jié)果可信度。術(shù)中可同時(shí)行淋巴結(jié)清掃(lymph node dissection，LND)。輸尿管遠(yuǎn)端完全切除術(shù)+輸尿管再植術(shù)適用于不能通過(guò)內(nèi)鏡完全切除的輸尿管遠(yuǎn)端低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤，和需要KSS以保留腎功能的高危腫瘤。Seisen等[14]薈萃分析顯示，腫瘤分期并不影響輸尿管局部切除再吻合與根治術(shù)后患者的預(yù)后，建議適當(dāng)增加輸尿管局部切除再吻合技術(shù)的適應(yīng)證。Veccia等[15]研究也認(rèn)為，輸尿管部分切除后患者的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率較低，因此目前指南推薦該術(shù)式處理輸尿管遠(yuǎn)端的高級(jí)別腫瘤[2]。同時(shí)SU組患者大多曾行膀胱腫瘤電切術(shù)。而輸尿管腫瘤的位置，特別是遠(yuǎn)端位置，以及既往膀胱癌病史與較短的RFS密切相關(guān)。此外，SU患者術(shù)后腎功能保存較好，結(jié)合術(shù)后化療可改善治療效果。作者還建議，高級(jí)別尿路上皮癌應(yīng)行根治性切除術(shù)。

2高風(fēng)險(xiǎn)患者的手術(shù)治療

高風(fēng)險(xiǎn)患者的診斷需滿足以下任意條件：腎盂積水、腫瘤>2 cm、尿脫落細(xì)胞示高級(jí)別腫瘤細(xì)胞、輸尿管鏡活檢示高級(jí)別腫瘤、多發(fā)腫瘤、既往曾行根治性全膀胱切除術(shù)、組織學(xué)變異。治療高風(fēng)險(xiǎn)患者的金標(biāo)準(zhǔn)是根治性腎及輸尿管全長(zhǎng)切除術(shù)，具體術(shù)式包括開放手術(shù)、純腹腔鏡或結(jié)合內(nèi)鏡手術(shù)、機(jī)器人輔助腹腔鏡手術(shù)。目前認(rèn)為，開放手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)的治療效果相當(dāng)，預(yù)后無(wú)明顯差異[16]，但有一項(xiàng)前瞻性研究顯示，pT3-pT4期腫瘤患者接受腹腔鏡手術(shù)后預(yù)后較開放手術(shù)差[17]。機(jī)器人手術(shù)可降低處理遠(yuǎn)端輸尿管的難度，但是費(fèi)用高昂。

2.1遠(yuǎn)端輸尿管及輸尿管開口的處理遠(yuǎn)端輸尿管和輸尿管開口是腫瘤復(fù)發(fā)的好發(fā)部位，因此上尿路尿路上皮癌根治手術(shù)的金標(biāo)準(zhǔn)是腎輸尿管全長(zhǎng)及膀胱袖狀切除。目前輸尿管遠(yuǎn)端處理方法大致分為3類：膀胱外途徑、膀胱內(nèi)途徑、經(jīng)尿道途徑[18]。膀胱外途徑是指將遠(yuǎn)端輸尿管及膀胱壁一并切除后再縫合膀胱切口，術(shù)中可能損傷對(duì)側(cè)輸尿管開口或殘留輸尿管組織[19]。膀胱內(nèi)途徑是指將建立膀胱內(nèi)手術(shù)空間，利用超聲刀或其他能量平臺(tái)切除輸尿管開口及遠(yuǎn)端輸尿管[20]。經(jīng)尿道途徑即利用電切鏡沿輸尿管開口1 cm做袖狀切除[21]。系統(tǒng)性回顧研究顯示，經(jīng)尿道途徑內(nèi)鏡手術(shù)膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)率高于其他技術(shù)[22]。該研究中包含非內(nèi)鏡組6130例，經(jīng)尿道內(nèi)鏡組1183例。平均年齡/中位年齡為(57.5～75.2)歲，隨訪時(shí)間為(6.1～78)個(gè)月。在非內(nèi)鏡組中，高級(jí)別、晚期、淋巴結(jié)陽(yáng)性和原位癌的發(fā)病率顯著較高。而膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)率(23.6%vs28.7%，P=0.0002)和局部/遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率(17.9%vs21.6%，P=0.02)明顯低于經(jīng)尿道組。手術(shù)切緣(3.1%vs2.4%，P=0.27)和腫瘤特異性死亡率(16.8%vs14.3%，P=0.06)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前已有一些回顧性研究提示，新輔助化療和輔助化療改善UTUC患者預(yù)后指標(biāo)[23-25]。此外，系統(tǒng)性的尿路上皮癌治療可能較以鉑為基礎(chǔ)的化療更有效[26]。

2.2LND目前認(rèn)為淋巴結(jié)侵犯是UTUC患者的重要預(yù)后預(yù)測(cè)因子之一，受侵犯淋巴結(jié)數(shù)量的多寡和癌因性死亡率有關(guān)[27]。研究顯示，按照解剖模板清掃的治療效果優(yōu)于按數(shù)量清掃淋巴結(jié)，這一點(diǎn)與甲狀腺癌的LND類似[28]。LND范圍一般包括患側(cè)輸尿管走行區(qū)域淋巴結(jié)，近端輸尿管腫瘤的腹膜后區(qū)域淋巴結(jié)，腎盂腫瘤(右側(cè)：下腔靜脈緣或主動(dòng)脈右側(cè)淋巴結(jié)；左側(cè)：主動(dòng)脈緣淋巴結(jié))[2]。處理輸尿管下段腫瘤時(shí)，多數(shù)病例行擴(kuò)大盆腔LND，部分病例行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)或骶前LND。但是LND方案目前仍未達(dá)成共識(shí)，需要行進(jìn)一步的前瞻性研究。多個(gè)研究顯示，高分期患者pT3-T4能從LND中獲得收益，低分期患者不明確，即使是淋巴結(jié)未被腫瘤侵犯的患者也能從LND中獲益[29-32]。

3轉(zhuǎn)移性腫瘤的姑息手術(shù)

轉(zhuǎn)移性UTUC的根治手術(shù)適應(yīng)癥僅限于控制癥狀，因?yàn)榇蠖鄶?shù)與轉(zhuǎn)移性疾病相關(guān)的疼痛可通過(guò)適當(dāng)?shù)乃幬镏委熞远鄬W(xué)科的方法解決?？赡苄枰中g(shù)治療的臨床情況可能包括：無(wú)法保守治療的腫瘤所致的腸梗阻，保守措施無(wú)效的頑固性出血。觀察性研究發(fā)現(xiàn)，根治手術(shù)可能與癌癥特異性和總體生存率有關(guān)，特別是在接受順鉑方案化療的患者中[33]。

4結(jié) 語(yǔ)

目前，UTUC的手術(shù)治療主要包括低級(jí)別腫瘤的保腎手術(shù)和高級(jí)別腫瘤的根治性腎輸尿管除術(shù)。LND術(shù)在根治術(shù)中發(fā)揮著新輔助化療和輔助化療不可替代的作用。未來(lái)，聯(lián)合多種治療手段的系統(tǒng)性個(gè)性化治療，包括手術(shù)、圍術(shù)期化療、免疫治療和放療，將會(huì)成為治療UTUC的主流。