PCOS不孕患者助孕策略研究進(jìn)展

朱紅麗 韓琪 于月新

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一種生殖功能障礙與內(nèi)分泌紊亂并存的綜合征，是育齡期婦女最常見的內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病之一。隨著超聲等輔助檢查的廣泛應(yīng)用及無創(chuàng)性診斷方法普及，PCOS的診斷率大大提高。目前，經(jīng)常規(guī)治療仍不孕的難治性PCOS患者可通過輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)助孕。因PCOS患者屬于高反應(yīng)人群，因助孕過程中出現(xiàn)卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrom,OHSS)的風(fēng)險、妊娠丟失率、母親并發(fā)癥、新生兒死亡率等較其他原因不孕患者明顯增加[1-2]?；町a(chǎn)率高、單胎妊娠、無母嬰嚴(yán)重并發(fā)癥是ART追求的理想結(jié)局。本文綜述優(yōu)化PCOS患者ART策略。

一、控制PCOS并存的肥胖以及相關(guān)的代謝和內(nèi)分泌問題

1.PCOS患者肥胖對生殖健康的影響：PCOS常并存肥胖，肥胖影響PCOS患者的生殖健康和妊娠結(jié)局[3]，且肥胖與PCOS之間相互影響、惡性循環(huán)[4]。PCOS伴肥胖對下丘腦-垂體-卵巢軸有顯著影響。該類患者血清促卵泡生成素、性激素結(jié)合球蛋白及脫氫表雄酮水平等皆降低[5]，卵泡發(fā)育有不同程度的停滯，導(dǎo)致無排卵和多囊卵巢形成[6-7]。此外，PCOS伴肥胖患者高雄激素[8]直接加重的胰島素抵抗程度、白介素-6，腫瘤壞死因子等炎性因子的增加顯著[9]等，皆可影響卵泡發(fā)育、排卵及黃體形成。通過有效手段控制PCOS并存的肥胖以及相關(guān)的代謝和內(nèi)分泌問題，將對患者的生殖以及遠(yuǎn)期健康有重要意義。

2.控制肥胖及相關(guān)代謝問題的措施：健康的生活方式是PCOS患者的首推措施。飲食控制、行為矯正及合理運(yùn)動是基礎(chǔ)治療。運(yùn)動對降體重和預(yù)防體重增加有效[10]。也有學(xué)者提出，睡眠干預(yù)對PCOS患者伴肥胖是一項(xiàng)有意義的干預(yù)措施[11]。通過調(diào)整營養(yǎng)結(jié)構(gòu)、代餐、低鹽低脂及地中海飲食模式對降低PCOS患者肥胖有效。

當(dāng)單純健康的生活方式效果不佳時，可借助藥物干預(yù)。奧利司他作為一種長效、強(qiáng)效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，可減少脂肪攝入、改善胰島素抵抗，發(fā)揮減輕體重的作用[12-13]。二甲雙胍為胰島素增敏劑，在降低胰島素水平的同時還可降低小腸對糖的吸收能力，抑制肝臟糖異生，增強(qiáng)周圍組織對葡萄糖的吸收能力，還可以抑制脂肪細(xì)胞釋放游離脂酸進(jìn)而降低體重，在應(yīng)用過程中應(yīng)注意檢測腎功能及維生素B12的補(bǔ)充[14-15]。α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖與二甲雙胍相比更有利于降低PCOS患者的體重[15-16]。除二甲雙胍、短效避孕藥、螺內(nèi)酯等常見的改善PCOS患者代謝問題藥物外，肌醇(MI)可通過改善胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和糖脂代謝、降低雄激素水平和氧化應(yīng)激發(fā)揮對PCOS患者肥胖及相關(guān)代謝問題的治療作用。MI和D手性肌醇以40∶1的生理劑量比例聯(lián)合治療，控制PCOS患者肥胖及相關(guān)代謝問題，效果更顯著[17]。藥物干預(yù)是在生活方式干預(yù)欠佳的情況下，追加的控制PCOS患者肥胖及相關(guān)代謝問題較為理想的治療方式。

上述對肥胖的PCOS患者首選的非手術(shù)治療，效果較局限且耗時長。2013年美國內(nèi)分泌學(xué)會提出減肥手術(shù)可以作為肥胖型PCOS患者的替代治療措施[18]。當(dāng)非手術(shù)減重失敗或者極重度肥胖者(BMI≥40 kg/m2)或者重度肥胖(BMI≥35 kg/m2)伴有危險因素(如2型糖尿病/高血壓等)者可考慮手術(shù)[19-20]。目前的減肥手術(shù)主要在腹腔鏡下完成，最常見的腹腔鏡手術(shù)術(shù)式有胃束帶術(shù)、袖狀胃切除術(shù)、胃轉(zhuǎn)流術(shù)等[21]。盡管減肥手術(shù)的出現(xiàn)給極度肥胖和其他措施效果不佳的患者帶來福音，可明顯改善患者的生活質(zhì)量，但仍有部分患者達(dá)不到理想的效果[22]。

二、預(yù)測并降低OHSS風(fēng)險

OHSS是控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)過程中發(fā)生的并發(fā)癥，嚴(yán)重者會對患者生命造成威脅[23]。OHSS目前無有效針對性的治療措施，提前預(yù)測和預(yù)防其發(fā)生有重要意義。Xi等[24]對164例PCOS患者進(jìn)行首次COH助孕治療周期的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者在COH助孕治療周期第3天的血清抗苗勒氏管激素(anti mullerian test hormone,AMH)水平可正向預(yù)測卵巢對促性腺激素(Gn)的反應(yīng)。當(dāng)出現(xiàn) AMH>3.4 ng/ml、雌二醇>3 500 pg/ml、卵泡≥25個、獲卵數(shù)≥24枚時，則要警惕OHSS的發(fā)生，對于有OHSS風(fēng)險的患者，可行擇期冷凍胚胎移植[25]。

2016美國ASRM指南[26]指出，通過使用GnRH拮抗劑方案可以降低OHSS的發(fā)生。有學(xué)者提倡應(yīng)用阿司匹林對預(yù)防重度OHSS的發(fā)生有一定作用[27]。應(yīng)用二甲雙胍和卡麥角林(cabgoline)也可降低OHSS的發(fā)生率。MI也是預(yù)防OHSS的一種有前景的治療方法[28]。其他相關(guān)的藥物預(yù)防，如鈣劑、白蛋白等還需要大樣本臨床證據(jù)的支持[29-30]。

三、卵母細(xì)胞體外成熟

卵母細(xì)胞體外成熟(in vitro maturatiom,IVM)技術(shù)是指從卵巢中獲得未成熟的卵母細(xì)胞在體外環(huán)境培養(yǎng)達(dá)到減數(shù)分裂中期(MⅡ)并具有受精能力的一項(xiàng)技術(shù)，被認(rèn)為是一種以降低臨床副作用和IVF技術(shù)成本的助孕新策略[31]。IVM在充分利用ART周期中未成熟卵泡的同時還可減少Gn刺激，以消除高?；颊?如PCOS患者)發(fā)生OHSS的風(fēng)險[32]。IVM可作為對Gn藥物不敏感或既往發(fā)生中重度OHSS的PCOS不孕患者一種有效的治療選擇[33]。IVM方案有自然周期的IVM和COH周期的IVM。前者較適用于有發(fā)生OHSS風(fēng)險的`難治性PCOS患者，有關(guān)COH周期的IVM研究較少。有研究發(fā)現(xiàn)在COH過程中出現(xiàn)OHSS高風(fēng)險時，改用IVM技術(shù)避免了OHSS的發(fā)生。同時，卵子成熟率、胚胎種植率和臨床妊娠率均高于自然周期[34]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)IVM治療后可改善PCOS患者的內(nèi)分泌；且當(dāng)IVM失敗后再接受IVF助孕時臨床妊娠率增加。前瞻性研究表明與標(biāo)準(zhǔn)IVF治療組相比，IVM組的累計生化妊娠、臨床妊娠和活產(chǎn)率顯著降低，累積流產(chǎn)率和新生兒結(jié)局無顯著差異[35]。目前IVM技術(shù)已取得很大進(jìn)步，但卵母細(xì)胞的核、質(zhì)成熟同步、培養(yǎng)時間、培養(yǎng)液的成分等問題仍需進(jìn)一步探索研究[36]。

四、評價和改善子宮內(nèi)膜容受性

1.子宮內(nèi)膜容受性的評價方式：子宮內(nèi)膜容受性即子宮內(nèi)膜處于胚胎植入時特有的狀態(tài)。PCOS因其自身的內(nèi)分泌特點(diǎn)，對子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生了不利的影響。目前評價子宮內(nèi)膜容受性的手段有組織形態(tài)學(xué)、雌激素和孕激素、相關(guān)生物活性分子、基因評價以及蛋白組學(xué)評價。這些評價手段多需要通過內(nèi)膜組織活檢等有創(chuàng)方式來實(shí)現(xiàn)，患者接受性差，不宜用于移植周期。彩色多普勒超聲為評價子宮內(nèi)膜容受性的另一方式，通過測量子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)、容積、子宮動脈血流參數(shù)、子宮內(nèi)膜血流分型及數(shù)量、內(nèi)膜運(yùn)動的方式來評價容受性，因其無創(chuàng)、便捷的特點(diǎn)，臨床上應(yīng)用較多[37]。但是，僅靠這種方式評價子宮內(nèi)膜容受性具有局限型，醫(yī)務(wù)工作者期待更經(jīng)濟(jì)便捷、準(zhǔn)確的評價方式出現(xiàn)。

2.子宮內(nèi)膜容受性的改善方法：目前改善子宮內(nèi)膜容受性的方法有藥物改善子宮動脈血流(如阿司匹林、低分子肝素、一氧化氮供體、維生素E等)[38]、機(jī)械性損傷方式(如宮腔鏡探查術(shù)、子宮內(nèi)膜活檢術(shù)、微搔刮術(shù)、子宮內(nèi)膜活檢術(shù)等)[39]、宮腔灌注細(xì)胞因子(如人絨毛膜促性腺激素、粒細(xì)胞集落刺激因子、外周血單核細(xì)胞等)[40]、抑制子宮收縮(如阿托西班等)[41]等。應(yīng)用低分子肝素或聯(lián)合阿司匹林具有促進(jìn)胚胎種植、提高臨床妊娠率和活產(chǎn)率的作用[42]。西地那非是一種磷酸二酯酶-5抑制劑，通過抑制cGMP的降解，促進(jìn)一氧化氮的合成，引起血管擴(kuò)張、血流增加, 以改善子宮內(nèi)膜血流狀況。國內(nèi)學(xué)者李華等[43]納入221例子宮內(nèi)膜血流不良患者進(jìn)行臨床研究，結(jié)果提示，該類患者使用西地那非治療,可明顯改善子宮內(nèi)膜血流并提高臨床妊娠率。盡管目前用于改善子宮內(nèi)膜的方式有很多，但大部分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。由于不同藥物的作用機(jī)理各異，因而具有一定的使用范圍。在臨床工作中應(yīng)盡可能避免藥物濫用。

五、冷凍胚胎移植和選擇性單囊胚移植

1.冷凍胚胎移植：胚胎移植分為新鮮胚胎移植及冷凍胚胎移植(frozen embryo transfer,FET)。一項(xiàng)關(guān)于PCOS患者新鮮移植與FET的多中心的隨機(jī)對照研究[44]對1 508例PCOS患者隨機(jī)分組，分別行新鮮胚胎移植和FET，觀察比較兩組患者的妊娠結(jié)局。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ET組活產(chǎn)率優(yōu)于新鮮胚胎移植組，F(xiàn)ET組具有更低的妊娠丟失率及OHSS發(fā)生率，F(xiàn)ET組獲得的單胎新生兒具有更高的體重。由于胚胎凍融及復(fù)蘇技術(shù)的發(fā)展，凍融胚胎質(zhì)量、種植潛能、累計妊娠率及出生缺陷與新鮮胚胎相比無顯著差異[45-46]。有Meta分析及回顧性研究發(fā)現(xiàn)，卵裂期和囊胚期移植對早產(chǎn)、出生缺陷及低體重兒的出生率上沒有影響[47]。此外，Maheshawari 等[48]的一項(xiàng)回顧性研究分析比較單囊胚新鮮移植和FET，發(fā)現(xiàn)二者出生缺陷和早產(chǎn)風(fēng)險無差異。PCOS患者屬于卵巢高反應(yīng)人群，ART過程中其子宮內(nèi)膜容受性發(fā)生改變，F(xiàn)ET可以使得胚胎與子宮內(nèi)膜發(fā)育同步，還使妊娠期糖尿病(GDM)發(fā)生風(fēng)險降低[49]。

2.選擇性單胚胎移植：ART最常見的并發(fā)癥為多胎妊娠，胚胎移植數(shù)目是影響多胎的最關(guān)鍵因素[50]。選擇性單胚胎移植(elective single blastocyst transfer，eSBT)可有效預(yù)防PCOS患者ART高發(fā)的多胎妊娠并發(fā)癥[51]。胚胎移入宮腔后能否繼續(xù)發(fā)育，很大程度上由胚胎質(zhì)量決定。高紅等[52]研究認(rèn)為，對年齡不超過40歲且卵巢功能正常且有優(yōu)質(zhì)囊胚的患者，eSBT在不降低臨床妊娠率的同時，可獲得相對較好的妊娠結(jié)局和新生兒結(jié)局。eSBT可顯著降低年輕不孕患者的多胎妊娠率，但累積受孕率與多胚胎移植相似，且不增加圍產(chǎn)風(fēng)險[53-54]。eSBT提高活產(chǎn)率的同時并不會增加孕母的并發(fā)癥。PCOS患者多年輕，卵巢儲備功能較好，可獲得相對較多胚胎數(shù)，對其實(shí)行eSBT可行性強(qiáng)。為了提升活產(chǎn)率并盡量避免對母體健康的危害，eSET前先行胚胎整倍體篩查，實(shí)施eSBT可能是PCOS患者未來助孕治療趨勢之一[55]。

六、其他

由于外觀特點(diǎn)、月經(jīng)不調(diào)、不孕等特點(diǎn)，PCOS患者心理負(fù)擔(dān)增加，多有抑郁、焦慮等情緒[56]，可影響妊娠結(jié)局[57]。認(rèn)知行為療法(包括認(rèn)知、情感、行為)可一定程度上改善PCOS伴肥胖患者ART結(jié)局[58]。此外，PCOS患者也可通過中醫(yī)手段如針刺、艾灸、穴位埋線等輔助治療獲得較好的ART結(jié)局[59]。ART是通過多步驟、多環(huán)節(jié)來完成的，從促排卵、受精、胚胎培養(yǎng)及移植，到后續(xù)的保胎、定期產(chǎn)檢等，每一環(huán)節(jié)均需嚴(yán)格把控，只有做到每一個步驟優(yōu)化處理，才能獲得理想的妊娠結(jié)局。

綜上所述，臨床已有多項(xiàng)PCOS不孕患者ART助孕優(yōu)化策略選項(xiàng)。作為臨床醫(yī)生，要充分認(rèn)識、理解PCOS患者不孕特征和ART干預(yù)優(yōu)勢，用好這些助孕優(yōu)化策略，并不斷完善，追求助孕結(jié)局最優(yōu)化。