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    地舒單抗用于經(jīng)雙膦酸鹽治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的Meta分析*

    2020-12-04 07:35:36張晟肇蘇娜徐珽王凌秦舟
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2020年12期
    關(guān)鍵詞:雙膦酸鹽骨質(zhì)疏松癥

    張晟肇,蘇娜,徐珽,王凌,秦舟

    (1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院,成都 610041;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部,成都 610041)

    骨質(zhì)疏松癥是一種較為多見(jiàn)的全身性代謝性骨病,其主要特征為骨量低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞從而導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折[1]。雖然骨質(zhì)疏松癥會(huì)發(fā)生于任何年齡段,但絕經(jīng)后女性和老年男性更為多見(jiàn)。研究顯示,我國(guó)50歲以上女性骨質(zhì)疏松癥患病率為20.7%,隨著年齡增長(zhǎng)患病率也會(huì)明顯升高,且女性更為突出[2]。骨質(zhì)疏松癥對(duì)生活質(zhì)量的影響跨越醫(yī)學(xué)、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)各個(gè)方面,甚至導(dǎo)致患者死亡,因此骨質(zhì)疏松癥防治是當(dāng)前一個(gè)重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。

    當(dāng)前對(duì)于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物治療,中國(guó)和美國(guó)的相關(guān)指南均推薦雙膦酸鹽作為一線(xiàn)用藥[3- 4]。但是基于存在雙膦酸鹽對(duì)于疾病的治療效果并不理想的現(xiàn)象[5],需要尋求其他的藥物治療方案。地舒單抗是一種人源性IgG2型的單克隆抗體類(lèi)生物制劑,其通過(guò)與人核因子-κB受體激活配體(RANKL)結(jié)合來(lái)減少骨的吸收,從而提高骨密度[6]。地舒單抗是2009年被美國(guó)批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥,并在2019年底于我國(guó)批準(zhǔn)上市。已有研究表明其對(duì)于絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥有較好的療效[6-8],并且美國(guó)的相關(guān)指南也推薦其為一線(xiàn)用藥[4]。本文旨在比較兩種藥物用于已使用雙膦酸鹽治療,但療效不理想的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的有效性和安全性,為臨床實(shí)踐提供參考。

    1 資料與方法

    1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①截至2020年7月5日公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),語(yǔ)言限定為中、英文。②絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者,應(yīng)用雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松超過(guò)1個(gè)月,且療效不理想(-4≤髖部或腰椎骨密度T評(píng)分≤-2)。③干預(yù)措施:試驗(yàn)組為地舒單抗[皮下注射,60 mg·(6個(gè)月)-1];對(duì)照組為雙膦酸鹽類(lèi)藥物(具體品種、用法、用量不做限定)。④結(jié)局指標(biāo):各部位骨密度相較基線(xiàn)的變化百分比、骨折風(fēng)險(xiǎn)、相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)等。⑤隨訪時(shí)間至少為1年。

    1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究數(shù)據(jù)存在相同或?qū)颖具M(jìn)行交叉應(yīng)用。②非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。③結(jié)局指標(biāo)無(wú)法獲得、數(shù)據(jù)不完整的研究。④非中、英文文獻(xiàn)。⑤在納入研究前已使用除雙膦酸鹽、激素替代治療、鈣和維生素D補(bǔ)充治療、雷洛昔分、降鈣素之外的其他抗骨質(zhì)疏松藥物。⑥納入研究中包含患有惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全等可能影響結(jié)局指標(biāo)的患者。

    1.2檢索策略 檢索時(shí)限為建庫(kù)起至2020年7月5日。計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)(Wanfang Data)、維普(VIP),檢索詞包括“地舒單抗(狄諾塞麥)、雙膦酸鹽、骨質(zhì)疏松、骨密度”等;英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、EMBASE、The Cochrane Library。檢索詞包括“denosumab、diphosphonate、osteoporosis、postmenopausal、randomized controlled trial”等。

    1.3文獻(xiàn)篩選及資料提取 文獻(xiàn)查找及篩選由2名研究者各自獨(dú)立進(jìn)行。首先通過(guò)閱讀文題和摘要對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行初篩,排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),對(duì)剩余的文獻(xiàn)全文閱讀,篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。篩選完成后2名研究者各自獨(dú)立對(duì)相關(guān)資料進(jìn)行提取,提取資料包括納入研究的基本信息:各研究的基線(xiàn)特征、干預(yù)措施以及結(jié)局指標(biāo)等信息,并交叉核對(duì)結(jié)果。在出現(xiàn)分歧或意見(jiàn)不同時(shí),通過(guò)討論或由第3位研究者協(xié)商解決。

    1.4納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析 偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)采用Cochrane手冊(cè)5.1.0推薦的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具。由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià),并交叉核對(duì)結(jié)果。

    1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.4版軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio,OR)為效應(yīng)指標(biāo),計(jì)量資料采用均數(shù)差(mean difference,MD)為效應(yīng)指標(biāo)。納入研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)和I2定量判斷異質(zhì)性大小。若納入研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,則選擇固定效應(yīng)模型;若納入研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,則需分析異質(zhì)性來(lái)源。對(duì)存在明顯臨床異質(zhì)性的研究采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理,若僅為統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性,則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)納入研究無(wú)法判明異質(zhì)性來(lái)源時(shí),進(jìn)行描述性分析。Meta分析的水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

    2 結(jié)果

    2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果 中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索文獻(xiàn)數(shù)量為0,與地舒單抗在國(guó)內(nèi)上市時(shí)間較短有關(guān)。網(wǎng)絡(luò)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù),獲得33篇相關(guān)文獻(xiàn)。經(jīng)初步篩選排除患者不符、干預(yù)措施不符及非RCT的研究,剩余9篇。對(duì)9篇文獻(xiàn)全文閱讀,排除1篇納入患者之前并未全部應(yīng)用雙膦酸鹽治療的文獻(xiàn),1篇結(jié)局指標(biāo)不符合標(biāo)準(zhǔn)或無(wú)法提取數(shù)據(jù),2篇有樣本交叉或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn),最終納入5個(gè)研究。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果,見(jiàn)圖1。

    2.2納入研究的基本特征 5個(gè)研究納入病例均為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的老年女性患者,其中4個(gè)研究納入患者之前已口服雙膦酸鹽,1個(gè)研究納入患者之前已靜脈注射唑來(lái)膦酸。納入研究中患者的平均年齡均>60歲,其中4個(gè)研究中患者的平均年齡>65歲。干預(yù)措施:2個(gè)研究為皮下注射地舒單抗與靜脈注射唑來(lái)膦酸對(duì)照,3個(gè)研究為皮下注射地舒單抗與口服雙膦酸鹽對(duì)照。5個(gè)研究的治療及隨訪時(shí)間均為12個(gè)月。5個(gè)納入研究的臨床及方法學(xué)特征,見(jiàn)表1。

    圖1 文獻(xiàn)篩選流程

    2.3納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane手冊(cè)5.1.0版評(píng)價(jià)5個(gè)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。5個(gè)納入研究的隨機(jī)化方法及分配隱藏的描述均較為清楚,有2個(gè)研究為雙盲,剩余3個(gè)研究為開(kāi)放標(biāo)簽研究,數(shù)據(jù)資料均較為完整,無(wú)選擇性報(bào)告,其他偏倚來(lái)源尚不清楚。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果,見(jiàn)表2及圖2。

    2.4Meta分析結(jié)果

    2.4.1骨折風(fēng)險(xiǎn) 4個(gè)RCT結(jié)局指標(biāo)有骨折風(fēng)險(xiǎn),樣本量總數(shù)為2850例,其中地舒單抗組1426例,雙膦酸鹽組1424例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為:I2=40%,P=0.17;采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示:對(duì)已用雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者,地舒單抗相比雙膦酸鹽并不會(huì)升高或降低患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)[OR=1.08,95%CI=(0.73,1.61),P=0.69],差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖3。

    2.4.2骨密度改善 5個(gè)RCT均報(bào)告腰椎骨密度變化百分比。樣本量總數(shù)為2914例,其中地舒單抗組1460例,雙膦酸鹽組1454例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為:I2=91%,P<0.000 01,提示5個(gè)研究間存在異質(zhì)性。分析5個(gè)研究的臨床特征,按照患者平均年齡不同做亞組分析,并采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,對(duì)已用雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者,地舒單抗相比雙膦酸鹽治療對(duì)腰椎骨密度的升高幅度(用百分比衡量)更大[MD=1.56,95%CI=(0.74,2.39),P=0.000 2],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析,平均年齡<65歲組患者,地舒單抗與雙膦酸鹽治療對(duì)腰椎骨密度的升高幅度(用百分比衡量)相近[MD=0.10,95%CI=(-0.43,0.63),P=0.71],差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;平均年齡65歲以上組患者,地舒單抗相比雙膦酸鹽治療對(duì)腰椎骨密度的升高幅度(用百分比衡量)更大[MD=1.93,95%CI=(1.44,2.42),P<0.000 1],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖4。對(duì)本Meta分析進(jìn)行敏感性分析,將納入的5個(gè)研究逐一剔除后,雖然MD值及95%置信區(qū)間有細(xì)小差異,但并沒(méi)有產(chǎn)生質(zhì)的變化,對(duì)結(jié)果影響不大,提示本Meta分析結(jié)果較為可靠。

    表1 納入研究的基本特征

    表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

    圖2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

    4個(gè)RCT的結(jié)局指標(biāo)有髖部及股骨頸骨密度變化百分比。樣本量總數(shù)為2850例,其中地舒單抗組1426例,雙膦酸鹽組1424例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果分別為:I2=47%,P=0.13;I2=0%,P=0.57;采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,在已應(yīng)用雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者,地舒單抗相比雙膦酸鹽,髖部骨密度的升高幅度(用百分比衡量)更大[MD=1.23,95%CI=(1.05,1.41),P<0.000 01],股骨頸骨密度的升高幅度(用百分比衡量)更大[MD=1.20,95%CI=(0.93,1.46),P<0.000 01],差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖5、圖6。

    2.4.3不良事件 4個(gè)RCT的結(jié)局指標(biāo)有嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)。樣本量總數(shù)為2850例,其中地舒單抗組1426例,雙膦酸鹽組1424例。異質(zhì)性檢驗(yàn)為:I2=0%,P=0.80;采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示:在已應(yīng)用雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者,地舒單抗相比雙膦酸鹽,嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)并不升高或降低[OR=0.90,95%CI=(0.47,1.71),P=0.74],差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖7。

    3個(gè)RCT的結(jié)局指標(biāo)有惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。樣本量總數(shù)為2346例,其中地舒單抗組為1173例,雙膦酸鹽組為1173例。異質(zhì)性檢驗(yàn)為:I2=0,P=0.94;采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,在已應(yīng)用雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者,地舒單抗相比雙膦酸鹽,惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)并不升高或降低[OR=0.72,95%CI=(0.38,1.39),P=0.33],差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖8。

    2個(gè)RCT的結(jié)局指標(biāo)有心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)。樣本量總數(shù)為1476例,其中地舒單抗組738例,雙膦酸鹽組738例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為:I2=0%,P=0.84;采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,在已應(yīng)用雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者,地舒單抗相比雙膦酸鹽,可增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[OR=2.62,95%CI=(1.09,6.31),P=0.03],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖9。

    3 討論

    絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥困擾著很多中老年婦女患者,而雙膦酸鹽類(lèi)藥物對(duì)于該疾病的治療依然存在不足[14],尋求更為安全有效的藥物治療方法,減少骨折風(fēng)險(xiǎn)是治療的長(zhǎng)久目標(biāo)。地舒單抗上市以來(lái),前景一度被業(yè)內(nèi)看好,甚至被認(rèn)為是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥新的希望[15]。已有地舒單抗與雙膦酸鹽對(duì)照治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析,WU等[16]Meta分析結(jié)果顯示,地舒單抗相比雙膦酸鹽,能夠增加骨密度,但不能有效降低骨折風(fēng)險(xiǎn);LIN等[17]Meta分析結(jié)果顯示,地舒單抗相比阿倫膦酸鈉,在增加骨密度方面更為有效,但也不能降低骨折風(fēng)險(xiǎn);楊洋等[18]Meta分析結(jié)果顯示,相比雙膦酸鹽,地舒單抗可明顯提升絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女的各部位骨密度,而安全性并無(wú)優(yōu)劣之分。本研究的病例選擇為經(jīng)雙膦酸鹽治療超過(guò)1個(gè)月,多為6個(gè)月以上,且療效不滿(mǎn)意的患者,以評(píng)價(jià)地舒單抗治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效和安全性。

    圖3 地舒單抗與雙膦酸鹽骨折風(fēng)險(xiǎn)的meta分析

    圖4 地舒單抗與雙膦酸鹽腰椎骨密度變化百分比的meta分析

    圖5 地舒單抗與雙膦酸鹽髖部骨密度變化百分比的meta分析

    圖6 地舒單抗與雙膦酸鹽股骨頸骨密度變化百分比的meta分析

    圖7 地舒單抗與雙膦酸鹽嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)的meta分析

    圖8 地舒單抗與雙膦酸鹽惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的meta分析

    圖9 地舒單抗與雙膦酸鹽心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)的meta分析

    Meta分析結(jié)果表明,地舒單抗用于治療已長(zhǎng)期服用雙膦酸鹽的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥,但療效并不理想的女性患者,有效性:地舒單抗相比雙膦酸鹽,不能降低骨折風(fēng)險(xiǎn),但能夠更大幅度提升腰椎、髖部、股骨頸的骨密度,具有一定的臨床意義,支持地舒單抗在提高骨密度方面更為有效[19]。安全性:地舒單抗相比雙膦酸鹽,嚴(yán)重感染及惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)相近,但可增加心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)。需要注意的是,絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者心血管風(fēng)險(xiǎn)本就較高[20-21],而已有相關(guān)研究表明雙膦酸鹽對(duì)于心血管風(fēng)險(xiǎn)存在一定的獲益[22],所以對(duì)于地舒單抗這一治療骨質(zhì)疏松癥的藥物,相關(guān)心血管安全性的評(píng)估是一個(gè)今后探索的研究方向。

    本研究尚存在一定局限性:①采用Cochrane手冊(cè)5.1.0版對(duì)研究質(zhì)量評(píng)價(jià),3個(gè)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高。②納入研究在干預(yù)措施實(shí)施前患者用藥(雙膦酸鹽)品種、給藥方法、用藥時(shí)間等各研究間存在差異,存在臨床異質(zhì)性。雖然根據(jù)研究的臨床特征做亞組分析,但因納入研究及所觀察的病例數(shù)有限,可能影響結(jié)論的可靠性。③針對(duì)心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)這一結(jié)局指標(biāo)分析僅納入2個(gè)研究,研究病例較少,結(jié)果可能存在一定的局限性,需要大樣本、高質(zhì)量研究證實(shí)。④對(duì)于不同年齡段的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者,藥物的有效性和安全性可能存在差異。今后針對(duì)不同年齡段的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者應(yīng)用地舒單抗治療的有效性和安全性評(píng)價(jià)也是必要的。⑤檢索文獻(xiàn)語(yǔ)言限定為中、英文,可能存在納入研究選擇偏倚。

    綜上所述,對(duì)于已應(yīng)用雙膦酸鹽治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效不滿(mǎn)意的患者,使用地舒單抗治療相比雙膦酸鹽能夠更大幅度提升腰椎、髖部、股骨頸骨密度,但不能有效降低骨折風(fēng)險(xiǎn);嚴(yán)重感染及惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)相近,但可增加心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)。本研究的結(jié)論仍然需要結(jié)局指標(biāo)設(shè)計(jì)完整,延長(zhǎng)治療和隨訪時(shí)間的大樣本、高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以及地舒單抗用于不同年齡段絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

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