新型冠狀病毒肺炎患者并發(fā)肝功能異常的用藥分析

夏晶，盛碧，吳莉，陳永剛，吳金虎

(武漢市第三醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430060)

自2020年1月25日開始，武漢市第三醫(yī)院成為新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)定點(diǎn)醫(yī)院，在收治患者過程中根據(jù)試行診療方案和早期定點(diǎn)醫(yī)院救治經(jīng)驗(yàn)，不斷調(diào)整治療方案，通過查閱同期住院的1326份COVID-19患者病歷資料發(fā)現(xiàn)有84例患者在住院期間出現(xiàn)肝功能異常，入院時(shí)肝功能無異常，既往史無特殊，排除6例可能由疾病進(jìn)展導(dǎo)致的肝功能不全，余78例考慮藥物引起的肝功能異常。本文通過分析患者的一般情況、臨床特征和用藥規(guī)律，以了解臨床用藥和患者出現(xiàn)肝功能異常的相關(guān)性，為臨床合理用藥及優(yōu)化治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 數(shù)據(jù)來源于武漢市第三醫(yī)院的東華標(biāo)準(zhǔn)版數(shù)字化醫(yī)院信息管理系統(tǒng)2020年1月15日至3月10日所有確診為COVID-19的住院患者，共收集1326例，其中住院期間出現(xiàn)肝功能異常的COVID-19患者78例，收集患者的一般情況，臨床特征，檢驗(yàn)數(shù)據(jù)及入院到出現(xiàn)肝功能異常期間使用的藥物情況。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴西醫(yī)第一診斷為COVID-19的住院患者，參考COVID-19診療方案(試行第七版)：①發(fā)熱和(或)呼吸道癥狀；②具有COVID-19影像學(xué)特征；③發(fā)病早期白細(xì)胞總數(shù)正?；蚪档停馨图?xì)胞計(jì)數(shù)正?；驕p少。符合以上2條同時(shí)具備病原學(xué)或血清學(xué)證據(jù)之一：①實(shí)時(shí)熒光RT-PCR檢測新型冠狀病毒核酸陽性；②血清新型冠狀病毒特異性IgM抗體和IgG抗體陽性。⑵患者入院時(shí)肝功能正常，住院期間出現(xiàn)肝功能異常，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，肝功能指標(biāo)異常標(biāo)準(zhǔn)：ALT>40 U·L-1，AST>45 U·L-1，TBil>21 μmol·L-1，AKP>128 U·L-1，r-GT>45 U·L-1LDH>240 U·L-1符合以上任意一項(xiàng)即為肝功能異常[1]。

1.3數(shù)據(jù)規(guī)范 用藥情況統(tǒng)計(jì)：患者入院到出現(xiàn)肝功能異常期間有時(shí)間相關(guān)性的可能引起肝功能異常的所有治療藥物，包括說明書及文獻(xiàn)報(bào)道的能引起肝功能異常的所有治療藥品。統(tǒng)一按通用名稱統(tǒng)計(jì)藥品，將相同通用名稱的不同廠家、不同劑型藥品合并。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用SPSS 20版軟件和Excel 2007對患者基本情況、臨床特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；采用SPSS Clementine 12.0 的 Apriori模型進(jìn)行用藥的關(guān)聯(lián)性分析并網(wǎng)絡(luò)圖形化[2]。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1患者基本情況 78例患者住院期間出現(xiàn)藥源性肝損傷，其中男：女為2.25：1，年齡21～91歲，平均年齡(59.77±13.96)歲；31%患者有慢性病史；平均住院時(shí)間(19.6±9.38)d，住院時(shí)間大于14 d占70.5%；入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常占87.2%，50%患者淋巴細(xì)胞百分比偏低，確診患者以普通型為主，占75.6%，患者入院時(shí)，實(shí)驗(yàn)室檢測生化指標(biāo)，肝功能無異常，住院期間均出現(xiàn)肝功能異常，主要是轉(zhuǎn)氨酶升高，無明顯癥狀，轉(zhuǎn)氨酶升高2倍以上的占74.4%，見表1。

2.2導(dǎo)致肝功能異常的高危因素分析 同期收治共1326例新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染確診患者，不同住院天數(shù)、不同的聯(lián)合用藥情況下藥源性肝損傷的COVID-19感染住院患者的藥源性肝損傷發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，聯(lián)用3種及以上可疑藥物、住院時(shí)間大于28 d的患者藥源性肝損傷發(fā)生率明顯升高，而不同年齡、不同性別的患者肝損傷發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3肝功能異?；颊咚幤肥褂妙l率分析 篩查患者從入院到出現(xiàn)肝功能異常期間的主要治療用藥，奧司他韋[3]、阿比多爾[4]、莫西沙星[5]、頭孢哌酮/舒巴坦[6]、更昔洛韋[7]、甲潑尼龍[8]、阿奇霉素[9]、頭孢曲松/他唑巴坦[10]、亞胺培南/西司他丁[11]等均有引起轉(zhuǎn)氨酶升高的報(bào)道，連花清瘟[12]以胃腸道不良反應(yīng)為主，未見轉(zhuǎn)氨酶升高報(bào)道，以上藥物與患者肝功能異常有時(shí)間相關(guān)性，且存在多藥聯(lián)合應(yīng)用情況。見表3。

2.4導(dǎo)致肝功能異常用藥關(guān)聯(lián)性分析 對78例合并藥源性肝損傷的SARS-CoV-2感染患者的用藥關(guān)聯(lián)性分析，疑似藥物多有兩種及兩種以上的聯(lián)用，最常見的聯(lián)用是莫西沙星+頭孢哌酮/舒巴坦、莫西沙星+阿比多爾和莫西沙星+甲潑尼龍，3種及以上藥物聯(lián)用時(shí)，最常見的是頭孢哌酮/舒巴坦+更昔洛韋+莫西沙星、更昔洛韋+頭孢哌酮/舒巴坦+莫西沙星和莫西沙星+甲潑尼龍+更昔洛韋，見表4，5。

表1 78例患者基本信息和臨床特征統(tǒng)計(jì)

2.5導(dǎo)致肝功能異常用藥關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)圖 為可能導(dǎo)致患者肝功能異常的藥物繪制關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，圖中連接線越粗表示關(guān)聯(lián)越密切，即聯(lián)用的可能性越大(圖1)。由此得出，莫西沙星、頭孢哌酮/舒巴坦、阿比多爾、更昔洛韋導(dǎo)致患者肝功能異常的可能性較大，藥品聯(lián)用可能導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率增加。

表2 導(dǎo)致藥源性肝損傷的高危因素分析

表4 2種可疑藥物關(guān)聯(lián)性分析

表5 3種及以上可疑藥物關(guān)聯(lián)性分析

圖1 致肝功能異常疑似藥品關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

3.1患者一般情況和臨床特征分析 本研究共納入患者78例，與研究報(bào)道[13]不同，男性比例顯著高于女性，中老年人居多；31%患者有慢性病史；平均住院時(shí)間(19.6±9.38) d，疾病嚴(yán)重程度分型以普通型為主，78例患者入院時(shí)查生化肝功能無異常，住院期間均出現(xiàn)肝功能異常，平均在住院第(8.7±5.6)天出現(xiàn)肝功能異常，主要是轉(zhuǎn)氨酶升高，患者無明顯不適，多數(shù)患者轉(zhuǎn)氨酶升高兩倍以上，除1例患者肝功能異常后停用甲潑尼龍以外均未因不良反應(yīng)停藥，大部分患者加用甘草酸二銨護(hù)肝治療，56.4%的患者出院時(shí)肝功能未恢復(fù)正?；蛭磸?fù)查。

3.2導(dǎo)致患者肝功能異常的用藥關(guān)聯(lián)性分析 本研究結(jié)果顯示，住院時(shí)間長(>28 d)，聯(lián)用3種以上可疑藥物，藥源性肝損傷發(fā)生率明顯升高，說明住院時(shí)間長、聯(lián)用藥物多是導(dǎo)致藥源性肝損傷的危險(xiǎn)因素。通過查閱病例，我院在SARS-CoV-2感染患者的治療用藥有一定的規(guī)律，莫西沙星、頭孢哌酮/舒巴坦、連花清瘟、阿比多爾、甲潑尼龍、更昔洛韋、奧司他韋等應(yīng)用較多，由于目前沒有確認(rèn)有效的針對SARS-CoV-2的抗病毒藥物，故我院治療方案主要結(jié)合前期同仁的治療經(jīng)驗(yàn)和外地援助醫(yī)療隊(duì)的救治經(jīng)驗(yàn)，以上藥物在肝損傷發(fā)生率方面不盡相同，莫西沙星的肝毒性與其代謝產(chǎn)物有關(guān)[14]，其發(fā)生率不同報(bào)道差異較大，在0.26%[15]～3.88%[16]；頭孢哌酮/舒巴坦引起的肝損傷程度較輕且可逆，發(fā)生率約1.51%[5]；阿比多爾可導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)氨酶升高，其應(yīng)用于SARS-CoV-2感染患者的安全性和有效性需進(jìn)一步臨床研究證據(jù)支持；國內(nèi)甲潑尼龍致肝損傷的報(bào)道較少，D'ARNOIO等[17]研究報(bào)道，甲潑尼龍引起肝毒性罕見，發(fā)生機(jī)制尚未闡明；更昔洛韋在兒科應(yīng)用較多，肝功能異常發(fā)生率約2.1%[18]。我院同期收治SARS-CoV-2感染住院患者共1326例，肝功能異常發(fā)生率約5.88%，顯著高于文獻(xiàn)報(bào)道中上述藥物引起肝損傷的發(fā)生率，多藥聯(lián)用很可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生率上升。值得注意的是，除連花清瘟、阿比多爾和甲潑尼龍，其他藥物未獲得新冠試行診療方案的推薦，特別是莫西沙星和頭孢哌酮/舒巴坦在我院SARS-CoV-2感染患者的使用比例非常高，新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)明確指出，應(yīng)避免盲目或不恰當(dāng)?shù)厥褂每咕幬铮貏e是聯(lián)用廣譜抗菌藥物。78例患者中78.2%患者入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，重癥患者比例低，莫西沙星(80.8%)和頭孢哌酮/舒巴坦(47.4%)的大量使用存在過度治療可能，根據(jù)表3，莫西沙星和頭孢哌酮/舒巴坦也是最常見的聯(lián)用，這樣的聯(lián)用是否使患者獲益尚待進(jìn)一步論證，但是不合理的聯(lián)用增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率，導(dǎo)致新的治療事件，延長住院時(shí)間，應(yīng)避免無指征的聯(lián)合應(yīng)用廣譜抗菌藥物。

對我院SARS-CoV-2感染住院患者的用藥進(jìn)行分析，由于樣本量有限，存在一定的局限性，不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)間診療方案存在差異，不能代表所有新冠患者發(fā)生藥源性肝損傷的情況，本文是對SARS-CoV-2感染患者的用藥和藥品聯(lián)用可導(dǎo)致肝損傷的現(xiàn)狀進(jìn)行分析，旨在對于SARS-CoV-2患者的藥品聯(lián)用，特別是廣譜抗菌藥物的聯(lián)用安全性應(yīng)引起重視。