地塞米松在冠狀病毒治療中的應(yīng)用*

蔡俊，葛衛(wèi)紅

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織公開數(shù)據(jù)，截至2020年6月19日全世界確診新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus disease 2019，COVID-19)患者達(dá)8 385 440例[1]。全球均在積極探索COVID-19治療方案，努力尋找切實(shí)有效的治療藥物。糖皮質(zhì)激素具有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克作用[2]。糖皮質(zhì)激素通過抑制白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)等細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，減弱對(duì)人體有害的細(xì)胞因子風(fēng)暴；還可通過抑制白三烯(leukotriene，LT)、前列腺素(prostaglandin，PG)以及巨噬細(xì)胞中一氧化氮合酶(NO synthase，NOS)而發(fā)揮抗炎作用[3]。糖皮質(zhì)激素曾廣泛應(yīng)用于嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)、中東呼吸綜合征(middle east respiratory syndrome，MERS)的治療，多項(xiàng)指南推薦在COVID-19治療中使用糖皮質(zhì)激素，并開展了多項(xiàng)糖皮質(zhì)激素治療COVID-19的臨床試驗(yàn)，但目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素在冠狀病毒治療中的應(yīng)用仍存在較大爭(zhēng)議[4]。而地塞米松(dexamethasone，DEX)作為長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，具有作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、對(duì)糖皮質(zhì)激素受體親和力強(qiáng)的特點(diǎn)。本文通過檢索相關(guān)文獻(xiàn)，系統(tǒng)總結(jié)地塞米松在冠狀病毒治療中的作用，以期為在COVID-19治療中合理使用地塞米松提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

以“冠狀病毒”“n-CoV”“COVID”“SARS”“MERS”“地塞米松”作為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫；以“(coronavirus) OR (COVID) OR (n-CoV) OR (SARS) OR (MERS)”(#1)、“dexamethasone”(#2)作為檢索詞，檢索策略為(#1 AND #2)，檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間自建庫截止至2020年6月18日。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：關(guān)于地塞米松治療冠狀病毒的綜述、臨床研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未明確糖皮質(zhì)激素使用種類或未使用地塞米松文獻(xiàn)；②地塞米松用于非冠狀病毒治療目的的文獻(xiàn)。采用描述性評(píng)價(jià)和分析方式進(jìn)行總結(jié)分析。

2 研究結(jié)果

通過檢索初檢文獻(xiàn)99篇，刪除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀題名和摘要進(jìn)行初篩后進(jìn)行閱讀全文，得到5篇文獻(xiàn)。

2.1地塞米松在COVID-19治療中的應(yīng)用 作為世界上關(guān)于COVID-19最大型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)之一，Recovery試驗(yàn)共納入了英國(guó)175家醫(yī)院，涉及11 500例患者[5]。其中2104例患者被隨機(jī)分配至地塞米松治療組，患者每天接受口服或靜脈注射地塞米松進(jìn)行治療(每日一次，每次6 mg)，地塞米松療程為10 d；另有4321例患者隨機(jī)分配至對(duì)照組，接受常規(guī)治療。結(jié)果顯示，在常規(guī)治療組中需要通氣治療的患者28 d死亡率最高(41%)，僅需要氧氣支持的患者28 d死亡率略低(25%)，不需要任何呼吸干預(yù)的患者28 d死亡率最低(13%)。而在地塞米松治療組中，對(duì)于需要通氣治療的患者，地塞米松組較對(duì)照組死亡率降低1/3[RR=0.65，95%CI=(0.48，0.88)，P=0.0003]，效果最為明顯；對(duì)于接受氧氣支持的患者，地塞米松組較對(duì)照組死亡率降低20%[RR=0.80，95%CI=(0.67，0.96)，P=0.002 1]，使用地塞米松也有一定效果；對(duì)于不需要呼吸支持的患者，地塞米松沒有帶來更多獲益[RR=1.22，95%CI=(0.86，1.75)，P=0.14]。

2.2地塞米松在SARS治療中的應(yīng)用 由于豬呼吸道冠狀病毒(porcine respiratory coronavirus，PRCV)的肺部病理與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome- coronavirus，SARS-CoV)類似，JUNG等[6]使用PRCV作為模型來闡明地塞米松對(duì)冠狀病毒誘發(fā)的肺炎的影響。將大白豬-杜洛克雜交斷奶仔豬(n=130)分為PRCV/磷酸鹽緩沖液(phosphate buffered solution，PBS)組(n=41)、PRPV/DEX組(n=41)、空白對(duì)照/PBS組(n=23)和空白對(duì)照/DEX組(n=25)。使用鼻內(nèi)和氣管內(nèi)接種PRCV毒株，從接種病毒后第1天到第6天(每天一次，每次2 mg·kg-1，肌內(nèi)注射)使用地塞米松。結(jié)果顯示，在感染早期(第2天)地塞米松可以減輕由肺泡上皮細(xì)胞急性壞死介導(dǎo)的早期炎癥，可有效緩解肺部病變并減少呼吸道冠狀病毒感染早期在肺內(nèi)的病毒復(fù)制；但在感染中后期(第4天，第10天，第21天)由于T細(xì)胞減少，γ-干擾素細(xì)胞因子分泌細(xì)胞(gamma interferoncytokine-secreting cells，IFN-γ CSC)降低，地塞米松治療可能會(huì)影響肺中PRCV的清除，從而為更廣泛的病毒復(fù)制創(chuàng)造環(huán)境，出現(xiàn)更嚴(yán)重的肺炎和廣泛的病毒復(fù)制。

郝東等[8]為了探討地塞米松在SARS冠狀病毒N蛋白對(duì)大鼠肺部炎癥中的調(diào)節(jié)作用，將24只大鼠平均分為0.9%氯化鈉溶液對(duì)照組、病毒蛋白6 h組、病毒蛋白24 h組以及地塞米松干預(yù)組，其中地塞米松干預(yù)組給予腹腔注射10 mg·kg-1地塞米松。結(jié)果顯示，在滴入SARS冠狀病毒N蛋白后，大鼠血清及BAL中IL-6、IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)水平出現(xiàn)顯著升高。其中IL-6作為促炎因子，在疾病早期較為重要。而IL-10和TGF-β1抗炎因子，在肺損傷修復(fù)中具有重要作用。經(jīng)過地塞米松處理后，大鼠血清及BALF 中IL-6、IL-10、TGF-β1水平出現(xiàn)顯著下降，表明地塞米松通過抑制炎癥反應(yīng)起到減輕肺損傷的作用，同時(shí)也抑制了機(jī)體代償性抗炎作用。另外，大鼠外周血白細(xì)胞總數(shù)和淋巴細(xì)胞比例出現(xiàn)顯著下降，表明地塞米松抑制了機(jī)體免疫力。

LI等[9]為了確定調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)與分泌趨化因(regulation upon activation normal T cell expressed and secreted，RANTES)是否在SARS過程中起作用，將人急性單核細(xì)胞白血病(human promonocytic leukemic，THP-1)細(xì)胞系與熱滅活的SARS-CoV一起孵育，并用ELISA法檢測(cè)上清液中RANTES的水平。然后評(píng)估地塞米松對(duì)誘導(dǎo)分泌的作用。實(shí)時(shí)熒光定量PCR用于研究RANTES在體外SARS-CoV復(fù)制中的作用。結(jié)果顯示，與滅活SARS-CoV孵育24 h后，在巨噬細(xì)胞的培養(yǎng)基中檢測(cè)到RANTES，與對(duì)照組相比，誘導(dǎo)的RANTES水平顯著升高。與預(yù)期相反，在加入不同濃度的地塞米松(從10-8～10-6mmol·L-1)后，RANTES的產(chǎn)生未能受到抑制，作者推測(cè)這可能與地塞米松的濃度相關(guān)。

3 討論

3.1地塞米松在冠狀病毒感染治療中的療效之爭(zhēng) 糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎作用，而冠狀病毒具有諸多不良的免疫反應(yīng)，其中最嚴(yán)重的就是由巨噬細(xì)胞過度活化引起細(xì)胞因子大量釋放導(dǎo)致的細(xì)胞因子風(fēng)暴[10]。糖皮質(zhì)激素能夠抑制大量炎癥因子導(dǎo)致肺部疾病快速進(jìn)展，減少肺的滲出，減輕肺損傷以及后期的肺纖維化，改善肺的氧合功能[2]。

雖然在SARS、MERS的治療中糖皮質(zhì)激素起到了一定的改善臨床癥狀和減輕疾病進(jìn)展的作用，但在降低病死率方面，糖皮質(zhì)激素的作用存在一定爭(zhēng)議[11]。在COVID-19治療中，一項(xiàng)針對(duì)72例患者的回顧性研究[12]中將51例使用中低劑量糖皮質(zhì)激素患者作為干預(yù)組，21例未使用糖皮質(zhì)激素患者作為對(duì)照組。兩組患者在病毒清除時(shí)間、肺損傷改善時(shí)間方面并未表現(xiàn)出顯著性差異。著名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》也發(fā)表相關(guān)述評(píng)，RUSSELL等[13]認(rèn)為COVID-19患者可能無法從糖皮質(zhì)激素中獲益，反而更易發(fā)生不良結(jié)局，建議除了臨床試驗(yàn)之外，不應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素治療新型冠狀病毒導(dǎo)致的肺損傷或休克。

然而，最新研究顯示地塞米松能夠?qū)⑹褂煤粑鼨C(jī)治療的COVID-19重癥患者死亡率降低1/3，僅接受氧氣治療的患者死亡率降低1/5[5]。這是在抗擊COVID-19方面取得的突破性進(jìn)展，迄今為止僅有地塞米松被證實(shí)能夠降低COVID-19患者的病死率。該項(xiàng)研究表明過度活躍的免疫反應(yīng)在嚴(yán)重感染患者中可能更有害，地塞米松在6 mg·d-1的劑量下其益處超過潛在的危害。

3.2在COVID-19中地塞米松的選擇、起始時(shí)間以及療程的探討 目前關(guān)于地塞米松在冠狀病毒感染治療中的研究數(shù)量遠(yuǎn)少于其他糖皮質(zhì)激素，既往研究多集中于甲潑尼龍。在治療SARS方面，國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[2]推薦使用甲潑尼龍。在治療COVID-19方面，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)聯(lián)合國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的七版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》均推薦使用甲潑尼龍[14]，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)有關(guān)專家發(fā)表的《新型冠狀病毒肺炎糖皮質(zhì)激素使用的建議》同樣推薦使用甲潑尼龍[15]。這可能與甲潑尼龍半衰期適中，對(duì)糖皮質(zhì)激素受體親和力最強(qiáng)的特性相關(guān)[2]。但Recovery試驗(yàn)[5]的突破性研究成果表明地塞米松在治療新型冠狀病毒肺炎方面或許具有無可比擬的優(yōu)勢(shì)。

地塞米松的使用療程同樣也是棘手的臨床問題。長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的危害較大，因此既往關(guān)于糖皮質(zhì)激素在病毒性肺炎治療中的應(yīng)用的臨床指導(dǎo)意見中建議短期使用糖皮質(zhì)激素，推薦療程多為3～5 d[2]。在COVID-19的治療中也推薦短期(3～5 d)使用糖皮質(zhì)激素[14]，僅《新型冠狀病毒肺炎糖皮質(zhì)激素使用的建議》[11]的推薦療程為6 d。但在Recovery試驗(yàn)[5]中長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素地塞米松的使用療程長(zhǎng)達(dá)10 d，這與以往推薦意見不一致，提示COVID-19重癥患者的細(xì)胞因子風(fēng)暴可能比預(yù)期更為嚴(yán)重，應(yīng)當(dāng)延長(zhǎng)糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間，減輕炎癥反應(yīng)，患者將得到更大獲益。

3.3在COVID-19中地塞米松的使用注意事項(xiàng) 在COVID-19的治療中不僅需要明確地塞米松的起始治療時(shí)機(jī)、使用療程，還需要關(guān)注地塞米松的使用注意事項(xiàng)。對(duì)于糖尿病、對(duì)地塞米松賦形劑過敏、難治性高血壓、譫妄、青光眼、近3個(gè)月內(nèi)活動(dòng)性消化道出血、已知繼發(fā)細(xì)菌或真菌感染、已知的免疫抑制狀態(tài)、嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減低等患者[11]，應(yīng)當(dāng)慎用地塞米松。