神經(jīng)節(jié)苷脂與納洛酮對重型顱腦損傷患者血清炎性因子與預(yù)后的影響

劉建熙 秦曉明 王佳惠

河南省人民醫(yī)院 華中阜外醫(yī)院，河南 鄭州 450000

隨著醫(yī)療技術(shù)水平、院前急救水平的進(jìn)步，顱腦損傷患者的病死率呈現(xiàn)降低趨勢，但顱腦損傷依然是神經(jīng)外科常見的急癥，特別是重型顱腦損傷，有較高的致死率、致殘率，對人類的生命健康有嚴(yán)重威脅。顱腦損傷是致殘勞動力、致人死亡的重要因素之一，應(yīng)格外重視[1]。顱腦損傷患者病情復(fù)雜、進(jìn)展快，極易發(fā)生神經(jīng)功能損傷后遺癥，與其他外傷相比，重型顱腦損傷患者的死亡和致殘概率更高[2]。顱腦損傷患者的治療以提高預(yù)后康復(fù)質(zhì)量、積極促進(jìn)患者蘇醒為主[3]。神經(jīng)節(jié)苷脂能夠促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的再生、分化、生長，可以抑制腦細(xì)胞過氧化、清除自由基，是臨床常用的腦細(xì)胞修復(fù)保護(hù)劑。內(nèi)源性阿片肽受體阻斷劑納洛酮因其具有預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)、降低傷殘率和病死率、防治腦水腫、減少腦血管痙攣、有效拮抗呼吸抑制、快速促醒等優(yōu)點(diǎn)，能夠在顱腦損傷救治過程中發(fā)揮重要作用，在治療顱腦損傷方面受到廣大醫(yī)學(xué)者的重視[4]。目前關(guān)于納洛酮聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療顱腦損傷的臨床研究較少。此外，在評估重型顱腦損傷患者病情及預(yù)后方面多采用格拉斯哥昏迷評分、磁共振、顱腦CT等，血清學(xué)指標(biāo)的客觀評價(jià)較少。繼發(fā)性腦損傷及炎性反應(yīng)是目前研究認(rèn)為重型顱腦損傷最嚴(yán)重的后果，其中發(fā)揮重要作用的即炎性反應(yīng)[5]。為了更加有效改善患者的預(yù)后，尋找合理有效的治療方案，本次研究對顱腦損傷患者使用神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合納洛酮治療后血清炎性因子水平進(jìn)行觀察，分析其對患者預(yù)后與神經(jīng)功能缺損程度的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2014-01—2019-12河南省人民醫(yī)院兩個(gè)院區(qū)收治的60例重型顱腦損傷患者，隨機(jī)分為2組，對照組30例，其中男17例，女13例；年齡24～63(43.8±8.3)歲，受傷時(shí)間(6.3±0.8)h；腦挫裂傷3例，混合性血腫10例，腦內(nèi)血腫3例，硬膜下血腫8例，硬膜外血腫6例。研究組30例，其中男19例，女11例；年齡21～65(44.1±8.0)歲，受傷時(shí)間(6.5±0.8)h；腦挫裂傷3例，混合性血腫8例，腦內(nèi)血腫3例，硬膜下血腫8例，硬膜外血腫8例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者無嚴(yán)重復(fù)合傷，外傷至入院時(shí)間<24 h，均經(jīng)急診顱腦CT確診，均有明確外傷史；所有患者入院時(shí)格拉斯哥昏迷(GCS)評分3～8分；年齡20～65歲；患者無可疑靜脈藥癮史，無高血壓史，無重要臟器功能衰竭；均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他部位重型損傷者；入院時(shí)GCS評分>8分者；對本次研究所用藥物過敏或過敏體質(zhì)者；雙側(cè)瞳孔散大者；休克及低血壓者；伴嚴(yán)重多發(fā)傷；既往存在內(nèi)分泌疾病史；精神系統(tǒng)疾病者；急性炎癥、血液系統(tǒng)疾病者。

1.2方法2組患者根據(jù)受損類型行骨瓣減壓術(shù)、開顱血腫清除術(shù)，并做好并發(fā)癥的預(yù)防和治療，如上消化道出血、腎衰竭；及時(shí)糾正水、電解質(zhì)紊亂，給予適量的神經(jīng)營養(yǎng)藥物，做好輔助治療，包括擴(kuò)血管、抗感染、解痙、脫水等。對照組使用神經(jīng)節(jié)苷脂(長春翔通藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20066833)靜滴，第1～7天，每次100 mg，1次/d；第8～14天，每次40 mg，1次/d，共治療14 d。研究組使用納洛酮(成都苑東藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053316)聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療。納洛酮用法與劑量：先靜推4 mg納洛酮后持續(xù)靜滴24 h，第1～3天，0.3 mg/(kg·次)；第4～7天，0.2 mg/(kg·次)；第8～14天，0.1 mg/(kg·次)；1次/d，共治療14 d。神經(jīng)節(jié)苷脂用法用量與對照組相同。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)功能變化情況：對2組患者治療前后的神經(jīng)功能采用中國卒中量表(CSS)和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)進(jìn)行評定。CSS最高得分45分，最低得分0分。NIHSS評分：重度31～45分，中度16～30分，輕度0～15分；患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，評分越高。

1.3.2 生存質(zhì)量情況：采用生存質(zhì)量量表，從疾病認(rèn)識、治療態(tài)度、心理狀態(tài)、疲勞、飲食、精神、睡眠等方面評價(jià)2組患者的生存質(zhì)量，每個(gè)方面滿分10分，患者生存質(zhì)量越高，評分越高。

1.3.3 血清炎性因子水平變化情況：治療前后對2組患者血清炎性因子水平進(jìn)行檢測，采用全自動分析儀，白細(xì)胞介素-8(IL-8)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測；神經(jīng)肽Y(NPY)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)采用放射免疫分析法進(jìn)行檢測。

1.3.4 預(yù)后情況：隨訪3個(gè)月，采用格拉斯哥預(yù)后量表(GOS)評價(jià)2組患者的預(yù)后情況。分值0～15分，0分：死亡；1～8分：植物生存狀態(tài)；9～11分：重度殘疾狀態(tài)，生活可自理；12～14分：輕度殘疾狀態(tài)，生活能夠自理；15分：能夠正常生活，恢復(fù)良好。

2 結(jié)果

2.12組神經(jīng)功能變化情況比較2組治療后NIHSS、CSS評分均有所下降，研究組下降率較對照組大，研究組治療后NIHSS、CSS評分均低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.22組生存質(zhì)量比較研究組疾病知識、治療態(tài)度、心理狀態(tài)、疲勞、飲食、精神、睡眠等生存質(zhì)量評分均高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.32組血清炎性因子水平變化比較2組治療后IL-8、IL-6水平均有所升高，NYP、TNF-α、CRP水平均有所下降(P<0.05)，雖治療后2組IL-8、IL-6水平無明顯差異(P>0.05)，但研究組治療后NYP、TNF-α、CRP水平均低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.42組預(yù)后情況比較與對照組相比，研究組預(yù)后更好(P<0.05)。見表4。

表1 2組治療前后神經(jīng)功能對比 (分，Table 1 Comparison of nerve function before and after treatment between two

表2 2組生存質(zhì)量對比 (分，Table 2 Comparison of quality of life between the two

表3 2組治療前后血清炎性因子水平對比Table 3 Comparison of serum inflammatory factor levels before and after treatment in two

表4 2組預(yù)后對比 [n(%)]Table 4 Comparison of prognosis of two groups [n(%)]

3 討論

顱腦損傷后機(jī)體三磷酸腺苷生成減少，腦組織缺氧缺血，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)酸中毒，改變外離子梯度，造成神經(jīng)細(xì)胞變性壞死[6]。此外，顱腦損傷后機(jī)體內(nèi)活性氧自由基、內(nèi)源性阿片肽大量釋放，引起嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)，引起廣泛性病理改變，如意識障礙、呼吸抑制、組織缺氧缺血、血流動力學(xué)變化、腦灌注壓下降等，導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷，認(rèn)知功能障礙在患者的急性期和康復(fù)期均會出現(xiàn)，對患者的生存質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[7]，所以有效控制大量釋放的活性氧自由基、內(nèi)源性阿片肽，改善嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)造成的氧化應(yīng)激損傷是治療顱腦損傷的重點(diǎn)，同時(shí)盡早恢復(fù)神經(jīng)功能、減少神經(jīng)細(xì)胞的死亡也是影響治療和預(yù)后的關(guān)鍵[8]。

納洛酮為人工合成的非特異性阿片受體，可反饋性抑制下丘腦-垂體分泌的內(nèi)源性阿片肽，對繼發(fā)性腦損傷也可起到有效抑制作用。此外，納洛酮直接作用于神經(jīng)細(xì)胞，能夠抑制興奮性氨基酸，穩(wěn)定細(xì)胞膜對鈣離子的通透性，抑制脂質(zhì)過氧化，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制蛋白水解，發(fā)揮對腦細(xì)胞的保護(hù)作用[9]。神經(jīng)節(jié)苷脂通過糖苷鍵鏈接而成，主要包括唾液酸殘基、硫酸鞘糖脂、神經(jīng)酰胺等，是從神經(jīng)節(jié)細(xì)胞分離的一種酸性鞘糖脂。神經(jīng)節(jié)苷脂通過促進(jìn)神經(jīng)突觸的形成、軸突的生長來恢復(fù)神經(jīng)的支配功能、完成神經(jīng)的再生，對細(xì)胞的分化、生長具有促進(jìn)租用，能夠恢復(fù)細(xì)胞膜上各種酶的活性，實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞膜的保護(hù)作用[10-11]。

本次研究中2組患者均行手術(shù)治療，對照組同時(shí)服用神經(jīng)節(jié)苷脂，研究組同時(shí)服用納洛酮與神經(jīng)節(jié)苷脂，研究組治療后NYP、TNF-α、CRP水平、NIHSS評分、CSS評分均低于對照組。納洛酮聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂進(jìn)入神經(jīng)中樞對腦神經(jīng)元進(jìn)行修復(fù)，對腦組織中氧自由基產(chǎn)生抑制，減輕過氧化損傷，提高腦組織血流量，改善微循環(huán)和血流動力學(xué)，通過降低TNF-α和CRP水平間接改善神經(jīng)功能，腦神經(jīng)功能得以恢復(fù)，減輕因血?dú)猱惓?xì)胞功能產(chǎn)生的損傷，增加腦灌注和腦血流量，減少產(chǎn)生氧自由基，神經(jīng)元得到保護(hù)，溶酶體更加穩(wěn)定，減輕腦水腫，改善腦功能[12-13]。納洛酮聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療的主要機(jī)制為阻止細(xì)胞凋亡、減輕腦水腫、減少神經(jīng)元壞死；加快損傷腦細(xì)胞的修復(fù)，促進(jìn)一氧化氮合成，改善腦細(xì)胞膜的活性，維持神經(jīng)細(xì)胞膜的完整，減少脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，抑制腦細(xì)胞死亡，促進(jìn)神經(jīng)再生，減少對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，提高局部腦組織血流量[14-15]。

目前緊急處理顱腦損傷的主要方式是行大骨瓣減壓術(shù)，可減輕神經(jīng)功能損傷，有效降低顱內(nèi)壓，但顱腦損傷患者單純進(jìn)行大骨瓣減壓術(shù)無法達(dá)到預(yù)期效果。繼發(fā)性腦損傷的病理生理過程比較復(fù)雜，顱腦損傷一旦引發(fā)繼發(fā)性腦損傷，患者就會出現(xiàn)血腦屏障破壞、缺氧缺血、炎癥反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)等一系列反應(yīng)。顱腦損傷患者神經(jīng)功能的損傷程度與炎性因子水平存在緊密相關(guān)性，炎性因子是介導(dǎo)神經(jīng)功能損傷的重要細(xì)胞因子[16-17]。IL-8可局部聚集炎癥細(xì)胞、放大炎癥級聯(lián)反應(yīng)，是重要的內(nèi)源趨化因子；IL-6炎性因子是機(jī)體免疫防護(hù)的重要介質(zhì)，能夠刺激神經(jīng)元炎癥因子增生，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有修復(fù)、支持、營養(yǎng)的作用。IL-6在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要是由膠質(zhì)細(xì)胞分泌，通過調(diào)節(jié)IL-6水平可作為治療顱腦損傷的有效途徑。血管會因NYP水平的急速上升而發(fā)生強(qiáng)烈的收縮，進(jìn)一步惡化腦組織損傷，使腦組織微循環(huán)功能障礙更為嚴(yán)重。TNF-α水平與顱腦損傷程度存在緊密聯(lián)系，在顱腦損傷病情發(fā)展的整個(gè)病理生理過程中均會參與其中，顱腦損傷早期患者的TNF-α水平會迅速升高。TNF-α能夠引起腦組織過度免疫損傷、炎性反應(yīng)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要由小膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞合成；CRP水平同樣與顱腦損傷患者的病情密切相關(guān)，CRP作為炎癥反應(yīng)的非特異性標(biāo)記物，其水平越低，神經(jīng)功能恢復(fù)越好[18]。

本研究顯示研究組預(yù)后情況、生存質(zhì)量情況均優(yōu)于對照組。研究證實(shí)重型顱腦損傷患者使用納洛酮聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療，藥物功效疊加，可及時(shí)糾正離子失衡狀態(tài)，改善缺損神經(jīng)的能量代謝，細(xì)胞膜穩(wěn)定性更強(qiáng)，增加三磷酸腺苷合成量，透過血腦屏障作用于腦組織，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生，減輕神經(jīng)細(xì)胞水腫，加速損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能盡快恢復(fù)，最終改善患者預(yù)后、生存質(zhì)量。

重型顱腦損傷患者使用神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合納洛酮治療的效果優(yōu)于單用神經(jīng)節(jié)苷脂，可促進(jìn)神經(jīng)功能早日恢復(fù)，改善患者預(yù)后，提高生存質(zhì)量，降低致殘率，值得臨床推廣。