2型糖尿病中樞神經(jīng)損傷的1H-MRS研究

譚西英 王 宇 李 欣 郭志勇

新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453000

2型糖尿病(type 2 diabetes)是一種嚴(yán)重影響人健康和壽命的慢性代謝性疾病，長期血糖控制不佳易導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變(diabetic neuropathy，DN)[1]。近年來國內(nèi)外學(xué)者對糖尿病周圍神經(jīng)損傷的研究報道較多，隨著人們對“糖尿病腦病”研究的不斷深入，由糖尿病引起的中樞神經(jīng)損傷日益成為研究熱點。國內(nèi)外多項研究認為糖尿病對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響是多方面的，如增加卒中風(fēng)險、影響卒中預(yù)后、增加腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WMIs)風(fēng)險、加速腦萎縮、影響認知行為能力等。通過復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的研究工具多是大體結(jié)構(gòu)影像學(xué)及心理量表測評研究等，而在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生肉眼可見的結(jié)構(gòu)改變之前腦組織可能已出現(xiàn)微觀結(jié)構(gòu)的改變或組織代謝異常，心理量表測評往往受測試個體主觀因素、文化程度、社會背景等諸多因素的影響而導(dǎo)致其信度和效度受到一定的質(zhì)疑，因此上述研究工具的應(yīng)用有一定的局限性。MRS技術(shù)是一種可以在人體上無創(chuàng)性地檢測細胞代謝物變化的磁共振功能成像技術(shù)，而某種代謝物的變化能間接反映感興趣腦區(qū)神經(jīng)元的完整性和組織損傷特點[2]，從而能為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的評估提供量化指標(biāo)，20世紀(jì)90年代被廣泛應(yīng)用于腦科學(xué)的臨床和科研。1H-MRS能檢測的代謝物主要包括NAA、Cho、Cr等，其中NAA主要存在于神經(jīng)元，為神經(jīng)元的標(biāo)志物，其濃度變化反映了神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、功能狀態(tài)和數(shù)量的變化情況，濃度降低可能與神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)破壞缺失、功能狀態(tài)異常、細胞體能量代謝障礙以及軸索的結(jié)構(gòu)和功能異常等因素有關(guān)[3]。Cho主要存在于細胞膜，主要參與細胞膜的合成與降解等，Cho升高具有病理學(xué)意義，往往提示細胞膜結(jié)構(gòu)破壞等，亦可能與神經(jīng)退行性變及腦損害所致的反應(yīng)性膠質(zhì)細胞增生和星狀細胞增多有關(guān)[4]。Cr在神經(jīng)細胞和膠質(zhì)細胞中均等量存在，通常不受各種生理或病理狀態(tài)的影響，常被用作其他代謝物比較的參照物。本研究以質(zhì)子磁共振波譜分析技術(shù)(1H-MRS)評價感興趣區(qū)(region of interest，ROI)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能代謝的特點，以期為2型糖尿病患者中樞系統(tǒng)損害的神經(jīng)生物學(xué)研究提供參考。

1 對象和方法

1.1研究對象選取2016-11—2019-07在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院、河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和內(nèi)分泌科住院的血糖控制不佳的42例2型糖尿病患者(研究組)。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床確診糖尿病[5]，病程3～5 a；(2)生活習(xí)慣不佳，未飲食控制，未服藥或注射胰島素調(diào)控血糖；(3)門診或入院后檢測血糖持續(xù)較高(空腹血糖>7.0 mmol/L，糖化血紅蛋白百分比>7.0%)，尿酮體陰性；(4)至少1周內(nèi)未服用可能影響腦內(nèi)生化代謝的藥物；(5)年齡18～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有腦外傷、顱內(nèi)感染、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常、癥狀性腦卒中等病史；(2)MRI檢查禁忌者；(3)合并高血壓等慢性病及嚴(yán)重心、肺疾病、腎功能障礙及內(nèi)分泌疾病者；(4)酒精、藥物或毒品依賴者；(5)精神發(fā)育遲滯和癡呆患者。

對照組為自愿參加本研究的健康志愿者，共入組40例，無MRI檢查禁忌。研究組和對照組雙下肢動脈彩超和肌電圖均未見明顯異常，2組在年齡、性別構(gòu)成、體重指數(shù)、口腔溫度等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，空腹血糖和糖化血紅蛋白百分比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general data of two groups

1.2方法采用病例-對照研究設(shè)計進行橫斷面研究。所有入組對象入組時登記性別、年齡、病程、體重指數(shù)等，入院第2天空腹檢測血糖和糖化血紅蛋白百分比(HbAlc%)。所有入組對象均在入組當(dāng)天完成雙下肢動脈彩超和肌電圖檢查。MRI及1H-MRS檢查：采用Philips achieva 3.0T磁共振成像系統(tǒng)及美國HMRI磁共振波譜中心的腦MRS定位法精確定位，采用FSE序列行多體素2D1H-MRS掃描，分別選取雙側(cè)內(nèi)囊、丘腦、前額葉白質(zhì)對稱部位相同容積的感興趣區(qū)，用計算機自帶軟件自動測量NAA、Cho、Cr的峰下面積，以Cr峰為參照，自動完成NAA/Cr、Cho/Cr的計算(圖1)。

圖1 MRS定位法及波普曲線Figure 1 MRS localization method and Popper curve

2 結(jié)果

研究組雙側(cè)內(nèi)囊、雙側(cè)丘腦和雙側(cè)前額葉白質(zhì)NAA/Cr值均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；研究組左側(cè)內(nèi)囊、雙側(cè)丘腦和雙側(cè)前額葉白質(zhì)Cho/Cr值均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；研究組右側(cè)內(nèi)囊Cho/Cr值與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組內(nèi)囊、丘腦和前額葉白質(zhì)各指標(biāo)比較Table 2 Comparison of the indexes of internal capsule，thalamus and prefrontal lobe white matter between two

3 討論

中國2013糖尿病的患病率約10.4%[1]，未診斷的糖尿病可能高達63%[6]，保守估計18歲以上的糖尿病患者可能超過1億，成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。由糖尿病引起的各系統(tǒng)并發(fā)癥成為糖尿病患者預(yù)后不佳甚至死亡的主要病因。中國國家卒中登記(China National Stroke Resistry，CNSR)數(shù)據(jù)顯示，糖尿病是缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的重要危險因素，是腦卒中患者發(fā)病6個月發(fā)生死亡或生活依賴的獨立危險因素[7-8]。MASANA等[9]報道2型糖尿病者發(fā)生WMLs的概率較高，且2型糖尿病患者血糖控制情況與WMLs的嚴(yán)重程度相關(guān)。HANYU等[10]用MRI圖像人工計算法測量證實了2型糖尿病患者內(nèi)囊及杏仁核體積萎縮明顯。20世紀(jì)20年代，MILE和ROOT首先報道糖尿病影響認知功能，近幾年對2型糖尿病認知行為的研究多集中在其對注意、執(zhí)行功能、信息加工速度以及記憶功能等方面[8，10-12]。上述研究的研究對象多是發(fā)病5 a以上的糖尿病患者，且多是大體影像學(xué)及心理量表測評研究，推測在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生肉眼可見的結(jié)構(gòu)改變之前腦組織可能已出現(xiàn)微觀結(jié)構(gòu)的改變或組織代謝異常，本研究采用無創(chuàng)的磁共振波譜分析技術(shù)，通過檢測常見的生化代謝物的濃度變化間接推斷神經(jīng)元的完整性及代謝特點，從而深入到分子水平探討糖尿病中樞神經(jīng)損傷的特點。本研究中感興趣腦區(qū)與人的言語、運動、感覺、高級智能、情緒情感、生物節(jié)律等密切相關(guān)，感興趣腦區(qū)均定位于神經(jīng)傳導(dǎo)的第一或第二級神經(jīng)元，采用多體素技術(shù)能在一個層面上同時采集多個感興趣腦區(qū)的信號，避免了多次信號采集和多次自動計算導(dǎo)致的實驗誤差，從而保證了實驗準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。

糖尿病神經(jīng)病變?yōu)樘悄虿〉某Ｒ姴l(fā)癥之一，多數(shù)研究認為長期血糖控制不佳多導(dǎo)致感覺異常、疼痛等周圍神經(jīng)并發(fā)癥，甚至出現(xiàn)腦神經(jīng)損傷而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[13]，且周圍神經(jīng)并發(fā)癥多出現(xiàn)在首次發(fā)現(xiàn)糖尿病6～7 a以后。本研究入組對象均在試驗前完善了肌電圖和四肢血管彩超等檢查，結(jié)果均未見明顯異常，入組患者亦均無感覺異常、疼痛等不適主訴，由此推斷血糖控制不佳的2型糖尿病患者5 a內(nèi)發(fā)生周圍神經(jīng)并發(fā)癥的概率極低，與POP-BUSUI等[15]的研究基本一致。而對內(nèi)囊、丘腦和前額葉的多腦區(qū)波譜分析研究則得出有統(tǒng)計意義的結(jié)果，結(jié)果顯示除研究組右側(cè)內(nèi)囊Cho/Cr值與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義外，研究組NAA/Cr值和Cho/Cr值在3個感興趣腦區(qū)與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，因此推測血糖控制不佳的病程3～5 a的2型糖尿病患者可能存在大量神經(jīng)元結(jié)構(gòu)破壞、功能異常等損害，亦可能出現(xiàn)由結(jié)構(gòu)損害導(dǎo)致的膠質(zhì)細胞增生和星狀細胞增多等病理改變，且上述改變可能先于周圍神經(jīng)損傷發(fā)生。由于其起病緩慢，臨床癥狀不典型，早期對人的認知和社會功能影響較小，往往被臨床醫(yī)生忽略，因此有被大量漏診的可能[16-17]。有關(guān)2型糖尿病患者NAA濃度降低和Cho濃度升高的機制目前尚不清楚。近30年大量的基礎(chǔ)實驗和臨床研究均顯示持久的高血糖引起的代謝途徑異常(如多元醇途徑激活、蛋白激酶C、晚期糖基化終末產(chǎn)物途徑、己糖胺途徑、過氧化物酶激活受體途徑等[18-20])及血管損害在糖尿病神經(jīng)損傷中起主要作用，上述代謝途徑不僅可單損害神經(jīng)細胞及其傳導(dǎo)束，它們共同作用亦可導(dǎo)致線粒體功能障礙，而NAA作為神經(jīng)元的標(biāo)志物，主要在線粒體合成，因此推斷線粒體的功能狀態(tài)異?？赡芘c2型糖尿病患者NAA減少有關(guān)；NAA是天門冬氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酸的中間產(chǎn)物，主要參與神經(jīng)肽和脂質(zhì)的合成，因此不能排除2型糖尿病患者在這些合成代謝過程中存在NAA消耗增多的可能[21]。除上述代謝途徑異常外，糖尿病患者的胰島素敏感性和抵抗、炎癥反應(yīng)也可能參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的發(fā)生發(fā)展。雖然胰島素不直接調(diào)節(jié)葡萄糖在神經(jīng)系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)運，但它作為一種高活性的神經(jīng)營養(yǎng)因子在維持神經(jīng)細胞的完整性方面具有很強的活性作用，因此糖尿病患者胰島素代謝紊亂與糖尿病的神經(jīng)損傷密切相關(guān)。胰島素受體在各類神經(jīng)元和線粒體中高度表達，在施萬細胞膜和神經(jīng)纖維結(jié)富集[22]，推測糖尿病患者胰島素受體的代謝異?？赡芡ㄟ^某種代謝途徑導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的發(fā)生。2型糖尿病患者多與年齡相關(guān)，據(jù)報道人的小動脈從十幾歲開始即開始出現(xiàn)緩慢的動脈硬化改變[23-24]，年齡越大硬化程度越重[25-28]，腦血管的儲備功能越弱，供血越差，因此上述感興趣腦區(qū)不同程度的腦供血不足引起的缺血缺氧及繼發(fā)的膠質(zhì)細胞增生等改變也可能與NAA濃度降低和Cho濃度升高相關(guān)[29-30]。通過查閱國內(nèi)外文獻，目前尚未見糖尿病中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷有關(guān)的高靈敏度和高準(zhǔn)確性篩查工具的報道[31-32]，本研究顯示3個感興趣腦區(qū)的雙側(cè)NAA/Cr值在研究組和對照組之間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，因此推測NAA/Cr值或可作為一種客觀定量的指標(biāo)用于糖尿病早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的篩查工具，其檢測的信度和效度評價尚需要擴大樣本量、擴大研究腦區(qū)及進行多中心的研究進一步證實。

目前有關(guān)糖尿病患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的研究相對較少，有效的客觀評價工具相對不足，尚需要進一步優(yōu)化試驗設(shè)計、擴大樣本量及進行多中心綜合研究等。