NOACs在非瓣膜病心房顫動(dòng)合并腎功能不全住院患者中的用藥分析

敬懷志，王 敏

0 引言

非瓣膜病心房顫動(dòng)在我國(guó)發(fā)病率持續(xù)上升的心房顫動(dòng)中占絕大部分，缺血性卒中是其最為嚴(yán)重的并發(fā)癥，而口服抗凝藥物(主要為華法林與NOACs)是預(yù)防該類(lèi)患者卒中的重要組成部分。2010年以后，利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、達(dá)比加群酯4種NOACs相繼上市，與華法林比較，NOACs在臨床療效、安全性、起效時(shí)間、半衰期、藥物相互作用、依從性等多方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)[1]，我院常備的有2種：達(dá)比加群酯110 mg，利伐沙班片15 mg，然而其缺點(diǎn)是抗凝效果難以監(jiān)測(cè)且大多數(shù)NOACs不能逆轉(zhuǎn)[2-3]，尤其在腎功能不全患者中導(dǎo)致藥物排泄降低造成劑量累積，大大增加出血風(fēng)險(xiǎn)，降低其在臨床運(yùn)用的安全性。因此針對(duì)腎功能不全患者，如何規(guī)范地調(diào)整給藥品種、劑量還存在諸多問(wèn)題。現(xiàn)分析我院NOACs在NVAF伴腎功能不全患者中的應(yīng)用情況，為臨床合理使用NOACs提供更多的經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 通過(guò)病歷系統(tǒng)選取2018年在我院住院使用NOACs的NVAF合并腎功能不全患者，均符合歐洲心臟病協(xié)會(huì)(ESC)2016年關(guān)于心房顫動(dòng)管理指南。排除標(biāo)準(zhǔn)：心臟瓣膜病變、可逆性因素所致房顫(如甲狀腺功能亢進(jìn)、急性心肌梗死等)、活動(dòng)性出血、近6個(gè)月內(nèi)有過(guò)輸血史及3個(gè)月內(nèi)有過(guò)外科手術(shù)史、嚴(yán)重肝功能障礙、外傷、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織疾病等的患者。對(duì)反復(fù)住院患者，只記錄首次住院資料。共418例患者入組本研究，去除瓣膜性心臟病84例、甲狀腺功能亢進(jìn)14例、手術(shù)18例、出血12例、重復(fù)入院30例及其他原因6例，最終有254例患者納入本研究。

1.2 收集患者資料 從病歷系統(tǒng)中提取患者的基線特征和臨床信息，如性別、年齡、體重指數(shù)、房顫類(lèi)型等，了解NVAF患者口服抗凝劑的品種、劑量、出血事件和相關(guān)基線資料。

1.3 評(píng)估指標(biāo)與判定

1.3.1 CHA2 DS2-VASc評(píng)分[4]由2016年歐洲心臟病協(xié)會(huì)(ESC)心房顫動(dòng)處理指南提出，其中包括充血性心衰/左心室功能障礙(1分)，高血壓(1分)，年齡(≥75歲2分，65～74歲1分)，糖尿病(1分)，卒中/短暫性腦缺血發(fā)作/血栓栓塞病史(2分)，血管疾病(1分)，女性(1分)，總分10分。接受抗凝治療判定：評(píng)分≥1分的男性或≥2分的女性應(yīng)該使用[5]；評(píng)分=1分綜合個(gè)人其他危險(xiǎn)因素決定是否使用，評(píng)分=0分不需要使用。

1.3.2 HAS-BLED評(píng)分[6]非瓣膜病房顫抗凝治療前需進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，其中危險(xiǎn)因素為高血壓(1分)、肝腎功能損害(各1分)、卒中(1分)、出血史或出血易感性(1分)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)不穩(wěn)定(1分)、高齡(1分)、聯(lián)合使用抗血小板藥物/酒精(各1分)，總分9分。評(píng)分>3分視為出血高?；颊撸瑧?yīng)注意密切觀察，定期隨訪，預(yù)防出血。

1.4 抗栓治療方案評(píng)價(jià) 根據(jù)《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議-2018》[7]，對(duì)患者的抗栓治療方案評(píng)價(jià)其合理性，分為專家共識(shí)推薦、劑量不足、劑量過(guò)量和劑量適宜4種情況。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本情況及特征 2018年1-12月納入研究的非瓣膜病心房顫動(dòng)住院患者254例，男138例，女116例，年齡23～89歲，平均(73.0±11.2)歲，分為達(dá)比加群酯組148例(占58.3%)和利伐沙班組106例(占41.7%)；兩組的年齡分別為(71.4±12.1)歲、(73.6±9.4)歲，而年齡高于75歲的患者占有較大比例；兩組患者中男性(占54.3%)略多于女性，兩組平均體重指數(shù)相似，大多數(shù)NVAF是陣發(fā)性(占44.5%)或持續(xù)性(占45.3%)，患者特征見(jiàn)表1。

表1 254例非瓣膜病心房顫動(dòng)住院患者的一般資料[例(%)]

2.2 房顫患者抗栓治療中使用口服藥物品種分布情況 達(dá)比加群酯和利伐沙班組的平均CHA2 DS2-VASc評(píng)分分別為(2.9±1.8)分和(3.2±1.6)分。對(duì)于達(dá)比加群酯組和利伐沙班組，評(píng)分≥2者152例，評(píng)分為1者68例，評(píng)分為0者34例。兩組得分≥2者比例分別為62.8%和55.7%。導(dǎo)致CHA2 DS2-VASc評(píng)分升高的最常見(jiàn)因素是心力衰竭(占68.7%)、高血壓(占66.3%)和≥75歲(占49.1%)。見(jiàn)表2。

表2 CHA2 DS2-VASc評(píng)分統(tǒng)計(jì)情況[例(%)]

2.3 不同肌酐清除率患者新型口服抗凝藥物使用劑量情況 對(duì)入選的患者通過(guò)使用Cockcroft-Gault公式計(jì)算的肌酐清除率進(jìn)行腎功能評(píng)估，肌酐清除率中位數(shù)為52.7 ml/min，同時(shí)結(jié)合達(dá)比加群酯和利伐沙班說(shuō)明書(shū)推薦肌酐清除率范圍進(jìn)行分層。達(dá)比加群酯在下列情況需要調(diào)整劑量：年齡≥80歲、出血風(fēng)險(xiǎn)高或肌酐清除率30～49 ml/min；而利伐沙班在下列情況需要調(diào)整劑量：年齡≥75歲、低體重或肌酐清除率15～49 ml/min[8]。

在應(yīng)用達(dá)比加群酯治療的148例患者中均接受220 mg的總?cè)談┝?110 mg，2次/d)，2.7%在肌酐清除率<30 ml/min接受治療；在應(yīng)用利伐沙班治療的106例患者中，84.9%接受15 mg的總?cè)談┝浚?.8%在肌酐清除率<15 ml/min接受治療，但仍有15.1%接受<15 mg的總?cè)談┝?。總體而言，僅有34.6%的患者按照說(shuō)明書(shū)肌酐調(diào)整給藥建議進(jìn)行治療；對(duì)于未達(dá)到指標(biāo)進(jìn)行劑量調(diào)整的患者，19.7%的患者至少合并有高年齡、高出血評(píng)分、低體重、聯(lián)合使用抗血小板藥物其中一種情況，具體見(jiàn)表3。

表3 肌酐清除率與新型口服抗凝藥每日使用劑量[例(%)]

2.4 HAS-BLED評(píng)分與出血情況 除外INR不穩(wěn)定的情況下，對(duì)入選患者HAS-BLED評(píng)分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，評(píng)分的理論范圍為0～8。平均評(píng)分為(2.2±0.8)分。其中，0～2分者207例，占81.5%，出血發(fā)生率3.38%；≥3分者47例，占18.5%，出血發(fā)生率21.27%。達(dá)比加群酯組和利伐沙班組的平均HAS-BLED評(píng)分分別為(2.4±0.9)分和(2.1±0.6)分。導(dǎo)致評(píng)分升高最常見(jiàn)因素是年齡≥65歲(占總數(shù)的78.7%)及腎功能不全。出血不良反應(yīng)25例，其中輕微出血17例，發(fā)生率6.69%；大出血3例，發(fā)生率1.18 %；胃腸道出血4例，發(fā)生率1.57 %；顱內(nèi)出血1例，發(fā)生率0.39%。由達(dá)比加群酯引起的有8例，由利伐沙班引起的有17例。具體見(jiàn)表4、表5。

表4 兩組HAS-BLED評(píng)分情況[例(%)]

表5 藥物引起出血情況[例(%)]

3 討論

本研究結(jié)果顯示，年齡、體重指數(shù)、出血風(fēng)險(xiǎn)、腎功能等因素均影響NVAF伴腎功能不全患者的新型口服抗凝劑量的調(diào)整，而在這些患者中普遍存在不規(guī)范應(yīng)用新型口服抗凝藥的問(wèn)題，表現(xiàn)在仍有很大一部分存在腎功能禁忌或其他劑量調(diào)整因素的NVAF患者選用的新型口服抗凝藥劑量不適宜，這會(huì)導(dǎo)致預(yù)防腦卒中效果不佳或出血風(fēng)險(xiǎn)過(guò)度增加。

本研究顯示，與利伐沙班組比較，達(dá)比加群酯組的CHA2 DS2-VASc評(píng)分略高，可能跟該組患者年齡較大或合并糖尿病人數(shù)較多有關(guān)。少數(shù)評(píng)分為0的患者也使用了抗凝藥，可能臨床醫(yī)生制定抗栓方案不僅考慮CHA2 DS2-VASc評(píng)分，同時(shí)還結(jié)合了肥厚型心肌病、合并多種復(fù)雜慢性疾病、家族史等[7]增加栓塞的其他因素。中國(guó)目前缺少高齡患者在抗凝藥物使用方面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，然而在本研究中，有近1/2的患者年齡>75歲，雖然其有絕對(duì)的抗凝適應(yīng)證，但出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也是很高，因此，醫(yī)師需要考慮抗凝效果的可監(jiān)控性，應(yīng)首選華法林作為抗凝治療方案。

2019年美國(guó)房顫管理指南指出，應(yīng)用直接凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑在中度或重度腎功能不全合并房顫應(yīng)減少劑量，不推薦用于終末期腎病或透析患者[9]。腎功能損害被認(rèn)為是出血[10]和腦血管意外[11]的危險(xiǎn)因素，盡管在第4或第5階段腎功能損害中不推薦使用NOACs，但在這些患者中可通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)與收益評(píng)估，使用減少劑量的NOACs[12]。在本研究中觀察到以下情況，NOACs的調(diào)整劑量比過(guò)量服用更頻繁，醫(yī)師可能會(huì)考慮除了包括在CHA2 DS2-VASc評(píng)分在內(nèi)的其他因素。

所有病例中僅有40.6%的患者按照說(shuō)明書(shū)推薦調(diào)整劑量，大約1/3的患者使用調(diào)整劑量的NOACs，并且通常與腎功能降低、年齡、低體重、出血風(fēng)險(xiǎn)等因素相關(guān)，因此多種復(fù)雜性臨床因素導(dǎo)致難以決定抗凝藥物劑量。需要特別指出的是，入院血清肌酐升高可能與心功能惡化有關(guān)系，此時(shí)并不能用于準(zhǔn)確計(jì)算患者肌酐清除率，并且不代表腎功能減退。然而，NOACs大多數(shù)經(jīng)腎排泄，而腎功能不全患者使用時(shí)易體內(nèi)蓄積，從而增加出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究顯示，調(diào)整抗凝藥物劑量與腎功能降低、高齡、出血風(fēng)險(xiǎn)、醫(yī)院藥品構(gòu)成有明顯的相關(guān)性，甚至有醫(yī)生通過(guò)提前干預(yù)劑量，保證處于接近調(diào)整劑量標(biāo)準(zhǔn)的患者的安全用藥。

在心房顫動(dòng)出血評(píng)分系統(tǒng)(HAS-BLED)中，腎功能異常已經(jīng)被列為一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，腎功能不全將增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。尤其對(duì)于HAS-BLED評(píng)分≥3分的患者，將作為臨床給予抗血小板治療或者不抗凝治療的關(guān)鍵因素[13]，此類(lèi)患者在抗栓治療過(guò)程中，更應(yīng)該注重出血風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測(cè)及管控，臨床工作人員應(yīng)重視該類(lèi)患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，密切關(guān)注是否有出血事件發(fā)生。但是針對(duì)老年人群，可能需要適度降低HAS-BLED的借鑒意義，因?yàn)檫^(guò)度關(guān)注出血評(píng)分可能會(huì)影響抗凝治療，從而降低臨床抗凝治療效果。本研究中出血事件發(fā)生率較低，可能與大部分患者保持在較低的使用劑量水平相關(guān)，這與醫(yī)院常備新型口服抗凝藥劑量為低劑量有關(guān)。另外本研究只觀察了住院期間的出血事件，考慮服用NOACs時(shí)間較短，可能未能觀察到相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。目前達(dá)比加群酯是唯一有效拮抗劑的NOACs，然而在國(guó)內(nèi)是難以普遍獲得這種拮抗劑的，對(duì)于無(wú)法控制的出血事件，可使用血液透析清除達(dá)比加群酯，但是對(duì)于利伐沙班透析是無(wú)用的。在安全性方面，利伐沙班的出血風(fēng)險(xiǎn)高于達(dá)比加群酯。

綜上所述，我院NVAF伴腎功能不全的住院患者，在使用NOACs的過(guò)程中，存在劑量調(diào)整不規(guī)范、出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)等問(wèn)題。因此，在臨床使用口服抗凝血藥物時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)NOACs的學(xué)習(xí)了解，提高對(duì)患者藥物合理使用率，有效規(guī)范地調(diào)節(jié)用藥劑量，推動(dòng)醫(yī)院NOACs規(guī)格的完善，保障臨床的藥品品種供應(yīng)，同時(shí)需要加強(qiáng)對(duì)患者的科普宣傳，提高用藥依從性，保證安全用藥。