高同型半胱氨酸血癥的觸發(fā)因素及其病理生理學(xué)意義分析

曹秀麗

（山西醫(yī)科大學(xué) 晉祠學(xué)院，山西 太原 030025）

0 引言

高同型半胱氨酸血癥為心臟病、中風(fēng)等獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，被視為災(zāi)難性癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、阿爾茲海默癥等疾病的病因或結(jié)果[1]。當(dāng)前，越來(lái)越多證據(jù)指出同型半胱氨酸水平與疾病和癥狀存在相關(guān)性，但因果關(guān)系仍未明確。本文重點(diǎn)闡述高同型半胱氨酸血癥發(fā)生機(jī)制、有關(guān)疾病，詳細(xì)如下。

1 高同型半胱氨酸血癥發(fā)生機(jī)制

結(jié)合血清同型半胱氨酸水平，將高同型半胱氨酸血癥分為重度、中度與輕度，其水平分別為100 umol/L以上、30-100 umol/L、30 umol/L，病因包括五種情況，分別為疾病影響、藥物影響、蛋氨酸攝取過(guò)量、缺乏輔助因子、酶缺陷等。

1.1 疾病影響

（1）慢性腎衰竭：慢性腎衰竭誘發(fā)高同型半胱氨酸血癥機(jī)制包含非腎性因素、腎臟清除處理同型半胱氨酸能力降低，其中血漿同型半胱氨酸水平與腎小球?yàn)V過(guò)率之間呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，對(duì)于終末期患者而言，也有85%-100%出現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥。同型半胱氨酸轉(zhuǎn)硫基酶、甲基化酶在腎臟中存在，慢性腎功能衰竭對(duì)同型半胱氨酸的關(guān)鍵酶活性產(chǎn)生抑制，或者使關(guān)鍵酶失活。但是，尿排泄同型半胱氨酸數(shù)量較低，約為6 umol/天，因此，有研究指出，腎臟無(wú)法排泄同型半胱氨酸，導(dǎo)致其水平不足，進(jìn)而引發(fā)高同型半胱氨酸血癥，非腎性因素對(duì)同型半胱氨酸代謝與葉酸產(chǎn)生干擾。

（2）甲狀腺功能減退：研究指出，醫(yī)源性甲狀腺功能衰退、抗甲狀腺藥物可誘發(fā)同型半胱氨酸水平升高，但缺乏理論支持。

（3）貧血：維生素B12與葉酸缺乏為巨紅細(xì)胞性貧血的常見原因，均可誘發(fā)同型半胱氨酸代謝障礙。在血細(xì)胞中，存在同型半胱氨酸代謝酶類，同時(shí)，蛋氨酸向同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化作用在紅細(xì)胞中發(fā)生，而白細(xì)胞也具有同型半胱氨酸的合成與代謝作用，與鐮狀細(xì)胞貧血相類似，血細(xì)胞功能失去，血細(xì)胞中同型半胱氨酸的代謝酶無(wú)法被激活，進(jìn)而引發(fā)高同型半胱氨酸血癥[2]。

（4）惡性腫瘤：腫瘤對(duì)同型半胱氨酸的代謝產(chǎn)生破壞，主要原因?yàn)槿狈θ~酸。有關(guān)研究指出，腫瘤細(xì)胞中同型半胱氨酸高度釋放，并非正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間特異性差異，而是特定區(qū)域細(xì)胞中密度增加，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)快速增值，進(jìn)而耗竭葉酸，另外，MS碎花甲基化反應(yīng)，并失去活性。

1.2 藥物影響

二甲雙胍、消膽胺對(duì)胃腸維生素類藥物的吸收產(chǎn)生干擾，纖維酸、煙酸、甲氨蝶呤衍生物對(duì)葉酸與同型半胱氨酸的代謝產(chǎn)生直接干擾。避孕藥在口服3個(gè)月后，血清同型半胱氨酸水平增高，有研究指出，避孕藥中甾類化合物可轉(zhuǎn)變?yōu)闄C(jī)體中自由基或者過(guò)氧化物，刺激合成同型半胱氨酸。還有研究指出，避孕藥中甾類化合物促使用于同型半胱氨酸輔助因子生物利用度降低。

1.3 蛋氨酸攝取過(guò)量

蛋氨酸為哺乳動(dòng)物的主要氨基酸之一，是食物獲取同型半胖氨酸唯一來(lái)源。在高蛋氨酸飲食小鼠尿液中，同型半胱氨酸的硫內(nèi)脂濃度與平衡飲食或者正常飲食小鼠明顯偏高，其血漿硫內(nèi)脂水平也隨著高蛋氨酸飲食的改變出現(xiàn)變化，但變化不十分明顯[3]。

1.4 缺乏輔助因子

維生素B2為MTHFR輔助因子，在5-甲基-THF的生成中參與，維生素B6為同型半胱氨酸中轉(zhuǎn)硫基輔助因子，而維生素B112是MS輔助因子，其中MS在葉酸循環(huán)中參與。因此，當(dāng)缺乏B族維生素時(shí)，可誘發(fā)高同型半胱氨酸血癥。B族維生素具有水溶性，極易在排尿中丟失，在老年人中極易出現(xiàn)缺乏現(xiàn)象，由此可見，同型半胱氨酸水平受到年齡的影響，隨著年齡增長(zhǎng)而不斷升高。維生素B12的存儲(chǔ)量一旦為2500 ug以上，具有較低的周轉(zhuǎn)率，對(duì)于成年人而言，由于其飲食均衡，缺乏維生素B12者較少，腸道吸收不良則為缺乏維生素B12主要原因。相比于其他的輔助因子，葉酸補(bǔ)充量為每天0.5-5.0 mg時(shí)，同型半胱氨酸的下降效果最佳，同時(shí)還有助于補(bǔ)充葉酸與維生素B12，對(duì)同型半胱氨酸降低具有協(xié)同效應(yīng)。

1.5 酶缺陷

酶缺乏或者酶基因遺傳錯(cuò)誤與同型半胱氨酸水平存在直接相關(guān)性。胱硫醚b-合成酶表達(dá)欲機(jī)體的卵巢、腦、肌肉、腎、肝中，一旦缺乏則可誘發(fā)同型半胱氨酸水平升高。在不同的種族中，胱硫醚b-合成酶T833C基因多態(tài)性可誘發(fā)高同型半胱氨酸血癥，而MS基因缺陷與MTHFR基因缺陷可導(dǎo)致MS A2756G與MTHFR C677T基因多態(tài)性，當(dāng)維生素B12與葉酸水平降低，高血鉛濃度升高時(shí)，基因型個(gè)體存在高同型半胱氨酸血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2 高同型半胱氨酸血癥引發(fā)疾病分析

2.1 動(dòng)脈粥樣硬化

同型半胱氨酸可促使動(dòng)脈粥樣硬化啟動(dòng)與加劇，血清同型半胱氨酸水平與動(dòng)脈粥樣硬化的程度存在相關(guān)性。當(dāng)前，臨床不斷深入研究高同型半胱氨酸血癥與動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系。血管內(nèi)皮表面為抗凝血因子與凝血因子平衡狀態(tài)下，同型半胱氨酸通過(guò)將血栓素A2激活、血小板聚集等，將平衡狀態(tài)打破，使其處于高凝血狀態(tài)。除此之外，高濃度同型半胱氨酸對(duì)蛋白C活性以血栓調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)產(chǎn)生干擾，將凝血因子V激活[4-5]；此外，同型半胱氨酸對(duì)凝血火丁物質(zhì)的DNA合成產(chǎn)生抑制，減少生成，進(jìn)而降低凝血活性物質(zhì)的活性。

2.2 充血性心力衰竭

高同型半胱氨酸血癥患者極易引發(fā)心力衰竭、心肌梗死等。高同型半胱氨酸血癥高發(fā)于慢性心力衰竭患者，且增加5年內(nèi)病死率。有學(xué)者針對(duì)慢性心力衰竭病史患者733例開展研究，結(jié)果可見同型半胱氨酸可作為慢性心力衰竭患者的負(fù)性心臟疾病發(fā)生與預(yù)測(cè)的標(biāo)志。

2.3 老年性黃斑變性

有研究指出，高同型半胱氨酸水平與低維生素B12患者發(fā)生老年性黃斑變性概率較高，高同型半胱氨酸血癥與該疾病呈現(xiàn)正相關(guān)，特別是晚期老年性黃斑變性患者，與同型半胱氨酸水平升高存在相關(guān)性。

3 結(jié)論

高同型半胱氨酸血癥為機(jī)體中同型半胱氨酸過(guò)高的一種狀態(tài)，其中，同型半胱氨酸是蛋氨酸代謝產(chǎn)于，與葉酸循環(huán)存在相關(guān)性。高同型半胱氨酸血癥產(chǎn)生主要原因?yàn)槊溉毕荨⑷狈o助因子。同型半胱氨酸唯一的食物來(lái)源為蛋氨酸，當(dāng)?shù)鞍彼犸嬍尺^(guò)量時(shí)，便可促使同型半胱氨酸水平增加，另外甲狀腺機(jī)能衰退、慢性腎功能衰竭、惡性貧血、胰腺癌等均可誘發(fā)高同型半胱氨酸血癥[6]；甲氨蝶呤、二甲雙胍、消膽胺等藥物均可引發(fā)高同型半胱氨酸血癥。而高同型半胱氨酸血癥還可誘發(fā)充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病。