臨床藥師參與難治性霍奇金淋巴瘤治療1 例病例分析

李金銀 毛士龍（通訊作者） 楊曉燕（通訊作者）

（1 上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院藥劑科 上海 200031）

（2 上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科 上海 200031）

惡性淋巴瘤按照病理特征分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。霍奇金淋巴瘤（HL）發(fā)生率較低，好發(fā)于30 歲或50 歲左右的成年人。目前的臨床治療手段仍以化療為主?；煼桨赴∕OPP、ABVD 等一線治療方案，還包括DHAP、GDP、ICE等方案。盡管霍奇金淋巴瘤的一線治療總體有效率較好，但仍有一部分患者屬于難治性淋巴瘤，即在治療的任何時(shí)候都未達(dá)到CR 或在治療過程達(dá)到部分緩解（PR）后疾病再次出現(xiàn)進(jìn)展（PD）抑或在達(dá)到CR 的第一個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，面臨原發(fā)耐藥以及化療后緩解期短等問題[1]。

沙利度胺即反應(yīng)停，最早作為鎮(zhèn)靜劑用于治療早孕反應(yīng)在歐洲上市，后因具有嚴(yán)重的致畸致突變的不良反應(yīng)而被禁用。近年來作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，在聯(lián)合化療方面有較多進(jìn)展。大量研究表明，沙利度胺通過抑制血管生成、調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞功能、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制核轉(zhuǎn)錄因子等多種途徑對多種惡性腫瘤均有一定的治療作用，在骨髓瘤等治療表現(xiàn)出很好地臨床效果。然而國內(nèi)關(guān)于沙利度胺治療難治性霍奇金淋巴瘤鮮有報(bào)道。本文中臨床藥師通過參與1 例難治性霍奇金淋巴瘤的治療方案制訂的病例分析，探討沙利度胺聯(lián)合DHAP 方案治療難治性霍奇金淋巴瘤的可行性，以期為臨床藥物的更多選擇提供依據(jù)[2-5]。

1.病歷資料

患者，女性，36 歲。身高160cm，體重50 公斤，體表面積1.46kg/m2。于2015 年年初出現(xiàn)發(fā)熱，盜汗，伴消瘦，體溫最高40 度，頸部多發(fā)無痛性小腫塊，于外院行頸部淋巴結(jié)切除活檢考慮霍奇金淋巴瘤，CD20（陰性或弱陽性），pax5（弱陽性），CD45（-），CD30（+），EMA（-），BCL-6（-），MUM1（-），背景小細(xì)胞CD3（+），CD57（+），診斷為霍奇金淋巴瘤（混合細(xì)胞型）。查PET/CT 示：左側(cè)頸部、腋窩、兩側(cè)鎖骨上區(qū)、縱膈內(nèi)及兩側(cè)肺門、肝門區(qū)、腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)伴葡萄糖代謝增高，符合淋巴瘤表現(xiàn)，脾內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)伴葡萄糖代謝增高，考慮淋巴瘤脾臟浸潤。分期為Ⅲ期B。

予ABVD 方案（THP50mgd1，d15+平陽霉素8mgd1，d15+長春瑞濱30mgd1，d15+達(dá)卡巴嗪500mgd1，d15）化療4 周期，化療后發(fā)熱改善，體重增加。第4 周期前患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，化療后查PET/CT 示：左側(cè)頸旁、左側(cè)腋窩、縱膈7 區(qū)淋巴結(jié)縮小，代謝明顯減低，縱膈（2R、4R、5 區(qū)）、右側(cè)肺門、腹膜后淋巴結(jié)及脾臟代謝增高，新增右側(cè)鎖骨上區(qū)代謝增高淋巴結(jié)，考慮ABVD化療后腫瘤控制不佳，腫瘤進(jìn)展，更換二線解救方案。2015-10-08、10-30、11-26、12-20、2016-1-20、02-19 化 療6 周 期ICE（異環(huán)磷酰胺2.0d1-3+VP16 100mgd1-3+卡鉑400mgd1）?；熀骃PECT 復(fù)查提示：左側(cè)頸部、右側(cè)鎖骨區(qū)、左側(cè)腋窩、縱膈2區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)影，部分代謝增高，與老片比較縱膈2R 淋巴結(jié)較前飽滿，代謝較前增高。建議患者骨髓移植或使用CD30 單抗?；颊咭蚪?jīng)濟(jì)原因未能接受上述治療。近1 月患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，咳嗽，痰白色，量少。為進(jìn)一步診治，門診擬“經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤”收入院。

既往史：平素健康狀況：良好，否認(rèn)糖尿病史，否認(rèn)高血壓史，否認(rèn)其他慢性非傳染性疾病史，否認(rèn)藥物及食物過敏史。

輔助檢查：2016-02-24（徐州市腫瘤醫(yī)院）SPECT：1.霍奇金淋巴瘤化療后，左側(cè)頸部、右側(cè)鎖骨區(qū)、左側(cè)腋窩、縱膈2區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)影，部分代謝增高。

入院診斷：混合細(xì)胞型霍奇金?。↖V 期B）。

2.治療過程與結(jié)果

第一次入院：入院后完善相關(guān)檢查：體溫：37.8℃，脈搏：124 次/分，ECOG 1 分，BP：126/90mmHg。血常規(guī)提示：白細(xì)胞5.19×109/L；紅細(xì)胞3.14×1012/L ↓；血紅蛋白71g/L ↓；血小板511×109/L↑；中性粒細(xì)胞比率66.7；中性粒細(xì)胞3.46×109/L。生化常規(guī)提示：總膽紅素13umol/L；結(jié)合膽紅素2μmol/L；谷草轉(zhuǎn)氨酶21U/L；谷丙轉(zhuǎn)氨酶22U/L；總蛋白79g/L；白蛋白30g/L ↓；堿性磷酸酶422U/L ↑；γ-谷氨酰酶471U/L ↑；尿素氮1.3mmol/L ↓；肌酐44μmol/L ↓；膽堿酯酶4048U/L ↓；該患者擬行二線化療方案，如何確立合適的二線化療方案？醫(yī)師就上述問題希望臨床藥師提出合理的建議。通過文獻(xiàn)和相關(guān)指南的查閱后認(rèn)為：1、結(jié)合患者經(jīng)濟(jì)，可使用DHAP 方案化療2、由于患者血紅蛋白71g/L，為Ⅲ減少，DDP 可用低劑量。醫(yī)生采納建議2016-6-15，給予改良DHAP 方案化療，具體為：DDP30mgd10 ～4+地塞米松40mgd1 ～4+Ara-C 3.6gd2?；熀笥翌i部腫塊消退，體溫控制4 天。無大小便失禁及肢體活動不利癥狀，無明顯惡心嘔吐，血象穩(wěn)定。

第二次入院：入院后完善相關(guān)檢查：體溫：36.9℃，脈搏：110 次/分，ECOG1 分，BP：120/80mmHg。血常規(guī)提示：白細(xì)胞5.19×109/L；紅細(xì)胞3.23×1012/L ↓；血紅蛋白74g/L ↓；紅細(xì)胞壓積24.7%↓；平均紅細(xì)胞體積76.5fL ↓；平均血紅蛋白量22.9pg ↓；平均血紅蛋白濃度300g/L ↓；血小板483×109/L ↑；淋巴細(xì)胞比率34.1%；單核細(xì)胞比率23.7%↑；中性粒細(xì)胞比率40.7%；單核細(xì)胞1.23×109/L ↑；中性粒細(xì)胞2.11×109/L；血小板壓積0.46%↑。生化常規(guī)提示：谷草轉(zhuǎn)氨酶12U/L；谷丙轉(zhuǎn)氨酶6U/L；總蛋白83g/L；白蛋白39g/L；肌酐55μmol/L；該患者給予第1 次改良DHAP 方案化療后，B 癥狀控制不佳。選擇更改方案還是再加用其他藥物？醫(yī)師就上述問題希望臨床藥師提出合理的建議。臨床上，患者發(fā)熱達(dá)38.5℃，持續(xù)3d，夜間盜汗，6 個(gè)月內(nèi)體重減輕10%，則稱為B 癥狀。通過文獻(xiàn)和相關(guān)指南的查閱后認(rèn)為：DHAP 方案化療一次腫瘤控制生長，化療后右頸部腫塊消退，體溫控制4 天，依賴目前口服退熱藥控制體溫。因此建議加用沙利度胺控制B 癥狀。醫(yī)生采納建議2016.7.9 起給予第2 次改良DHAP 方案化療，具體劑量同前，無明顯頭暈不適嘔吐等，血象穩(wěn)定，腫塊繼續(xù)縮小，化療后予沙利度胺200mg，qn，維持口服治療。無頭暈、嗜睡及肢體水腫、胸悶、胸痛、氣急等。治療2 程后患者體溫控制，淺表腫大淋巴結(jié)消退，全面復(fù)查CT 提示療效為PR。

3.分析與討論

3.1 化療方案的選擇

WHO 將HL 分為2 種主要類型：經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（CHL）和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）。對于大部分晚期霍奇金淋巴瘤患者，ABVD 方案由于療效高和毒性相對較低的優(yōu)點(diǎn)仍為目前標(biāo)準(zhǔn)化療方案，完全緩解率達(dá)80%～90%[6]。Stanford V 和BEACOPP 也被不斷嘗試以提高進(jìn)展期HL 的預(yù)后。Stanford V 的5 年P(guān)FS 率和OS 率為89%、95%。三期多中心研究表明Stanford V 與ABVD 方案的5、10 年OS 率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但ABVD 比Stanford V 可獲得較高的CR 率（55%對36%）[7]。因此Stanford V 方案能否成為晚期治療的新標(biāo)準(zhǔn)，還有待進(jìn)一步的研究。該患者經(jīng)頸部淋巴結(jié)切除活檢明確診斷為經(jīng)典的混合細(xì)胞型霍奇金淋巴瘤（～期B）。行ABVD 方案化療第4 周期前患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，化療后查PET/CT 示：左側(cè)頸旁、左側(cè)腋窩、縱膈7 區(qū)淋巴結(jié)縮小，代謝明顯減低，縱膈（2R、4R、5 區(qū)）、右側(cè)肺門、腹膜后淋巴結(jié)及脾臟代謝增高，新增右側(cè)鎖骨上區(qū)代謝增高淋巴結(jié)，提示ABVD 方案失敗，腫瘤進(jìn)展。

對于復(fù)發(fā)或難治性HL 補(bǔ)救性化療后自體造血干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）是目前NCCN推薦的治療策略。二線化療方案有IGEV、ESHAP、GDP、ICE、DHAP等。應(yīng)首先給予2 ～3 個(gè)周期的解救治療，隨后使用PET-CT 掃描，對于化療敏感的患者（PET-CT 證實(shí)達(dá)到mCR）給予HDCT/ASCT+累及野放療；而那些PET 陽性的患者應(yīng)給給予二次ASCT 或二線解救治療（如GVD），二線解救治療后PET 陰性的可行ASCT。

隨著病理學(xué)、生物學(xué)及免疫學(xué)的發(fā)展，一些靶向藥物也正在進(jìn)行臨床前期試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)。SGN-35 是一個(gè)CD30 單抗與人工合成的抗微管作用的化合物?？贵w一藥物偶聯(lián)物在細(xì)胞外液是穩(wěn)定的，一旦進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，激活抗有絲分裂的機(jī)制，能靶向性地治療兩類表達(dá)抗原的淋巴瘤患者。在一項(xiàng)單側(cè)、多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，所有注冊的102 例患者都屬CD30 陽性并且經(jīng)過自體干細(xì)胞移植治療而沒有療效，總體緩解率為73%，中位生存期為6.7個(gè)月[8]。另外一些學(xué)者進(jìn)行了SGN-35聯(lián)合化療的研究，發(fā)現(xiàn)ABVD 和GEM 方案聯(lián)合SGN-35 可以增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)，但是長春瑞濱聯(lián)合SGN-35 卻沒有得到一致的結(jié)論[9]。

Huseyin Abali 等人比較DHAP 和ICE 方案治療難治性或復(fù)發(fā)性霍奇金淋巴瘤的毒性和療效。研究共納入53 例淋巴瘤患者，其中包括13 例HL。結(jié)果顯示兩種方案表現(xiàn)出相似的有效率和毒性反應(yīng)，但是ICE 的毒性反應(yīng)發(fā)生率高于DHAP 方案[10]。

隨后與患者溝通后，由于患者的經(jīng)濟(jì)狀況，無法承受靶向治療以及相關(guān)貴重藥物的高額費(fèi)用，暫不考慮本妥昔單抗等治療方案。因此臨床藥師建議采用DHAP（地塞米松、順鉑、大劑量的阿糖胞苷）方案。該化療方案主要不良反應(yīng)對血液系統(tǒng)的毒性，該患者入院時(shí)中性粒細(xì)胞3.46×109/L，白細(xì)胞5.19×109/L，均正常，建議化療過程中密切監(jiān)護(hù)血常規(guī)。臨床醫(yī)生采納并根據(jù)患者的體表面積計(jì)算采用減量的DHAP 方案作為二線解救方案。

3.2 沙利度胺的應(yīng)用

該患者DHAP 方案第一程化療后腫瘤消退無反彈，但B 癥狀控制不佳，即化療耐受不佳。臨床醫(yī)生對是否更換治療方案有所疑慮。臨床藥師通過文獻(xiàn)查閱得知，沙利度胺近年來作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，在抗腫瘤的舞臺成為一枚新星。FDA 批準(zhǔn)用于難治性復(fù)發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合癥的治療。也有文獻(xiàn)報(bào)道肺癌、腎細(xì)胞癌等的臨床應(yīng)用[11]。目前認(rèn)為沙利度胺的作用機(jī)制為（1）抑制血管生成；（2）免疫調(diào)節(jié)作用：刺激細(xì)胞毒性T 細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)分泌干擾素R 和白介素2；通過增強(qiáng)NK 細(xì)胞活性；（3）移植轉(zhuǎn)錄因子NFkB；（4）調(diào)節(jié)細(xì)胞表面粘附分子的表達(dá)；（5）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，細(xì)胞周期G1 周期生長捕獲[12]。

Fehniger TA 等[13]對38 例經(jīng)典的霍奇金淋巴瘤患者給予25mg/d1-21，28 天為一個(gè)周期的給藥方案，1 例CR，6 例PR，5例患者SD 大于等于6 個(gè)月，且耐受性良好。結(jié)果證明了沙利度胺單藥在難治性或復(fù)發(fā)性HL 中的臨床作用。

Kuruvilla 等[14]對沙利度胺聯(lián)合長春新堿治療HL 做出臨床試驗(yàn)。該研究對11 例先前經(jīng)過化療或自體干細(xì)胞移植后有血液學(xué)改變的HL 患者，予以沙利度胺200mg/d 口服，2 周后再予長春新堿6mg/周，靜脈滴注，治療6 周，總療程8 周。治療完成后，11 例患者中（1 例在治療6 周后選擇保守治療）4 例（36%）獲得部分緩解，2 例病情平穩(wěn)。4 例存在B 癥狀的患者，有2 例在治療后癥狀消失。持續(xù)反應(yīng)的中位數(shù)是9（0 ～22）個(gè)月。

Garcia-Sanz 等[15]也報(bào)道了2 例HL 患者采取沙利度胺聯(lián)合環(huán)磷酰胺和地塞米松治療的案例。這2 例都是經(jīng)過多次不同方案化療，并已形成化療藥物抵抗的患者。沙利度胺初始劑量100mg/d 并在15d 內(nèi)根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加至200mg/d，環(huán)磷酰胺50mg/48h，地塞米松40mg/d，每周4d 共3 周的聯(lián)合治療方案。治療10 個(gè)月后，患者獲得完全緩解，B 癥狀消失、CT掃描正常。

綜上，該患者DHAP 方案腫瘤消退但是B 癥狀仍然存在的情況下，建議第二程化療時(shí)化療方案不變，加用了沙利度胺聯(lián)合治療。沙利度胺的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)以及嗜睡、眩暈、手足麻木等，臨床藥師積極對患者進(jìn)行用藥教育，提高患者用藥的依從性。一個(gè)月后隨訪顯示，該方案成功控制患者B 癥狀，并得到腫瘤部分緩解的效果（PR），較第一次化療明顯有效，且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

4.小結(jié)

本案例為1 例晚期經(jīng)典的霍奇金淋巴瘤患者，一線ABVD 方案第4 個(gè)療程開始前腫瘤進(jìn)展，方案失敗。臨床藥師通過查閱文獻(xiàn)和指南，結(jié)合患者的經(jīng)濟(jì)狀況，建議采用DHAP二線解救方案，醫(yī)生采納。一個(gè)療程結(jié)束后，腫瘤消退無反彈，但是B 癥狀仍然存在。臨床藥師再次通過文獻(xiàn)查閱，建議嘗試加用沙利度胺聯(lián)合抗腫瘤治療，并對患者進(jìn)行用藥教育和用藥指導(dǎo)，注意不良反應(yīng)的發(fā)生和預(yù)防，提高患者的依從性。醫(yī)生采納后第二個(gè)療程結(jié)束，患者腫瘤部分緩解（PR），B 癥狀成功控制，延長了患者的生存時(shí)間同時(shí)提高了生存質(zhì)量。

臨床藥師認(rèn)為在難治性霍奇金淋巴瘤的治療中，除了考慮合適的化療方案以外，需考慮加用類似沙利度胺等不同作用機(jī)制的藥物以提高療效。在合并B 癥狀的患者中，因化療耐受不佳，化療劑量不足，加用沙利度胺除了提高療效外，是否更有利于控制B 癥狀，有待更多的研究以證實(shí)。在該患者個(gè)體化的治療方案制訂過程中，臨床藥師過程中發(fā)揮重要的作用，為復(fù)發(fā)性或難治性霍奇金淋巴瘤提供新的用藥思路，為此類疾病的提供更多的藥物選擇，具有重要的參考價(jià)值。