運(yùn)動從外周調(diào)控腦內(nèi)BDNF表達(dá)促進(jìn)認(rèn)知的研究進(jìn)展

于 濤

隨著我國老齡化程度的不斷加深，神經(jīng)退行性病變引起的認(rèn)知障礙問題不斷凸顯。以常見的神經(jīng)退行性疾病阿爾茨海默癥為例，2018年中國有超過700萬的阿爾茨海默癥患者，而到2020年約超過1 000萬（Jia et al.，2018）。然而，目前尚無針對阿爾茨海默癥的特效治愈藥物，因此預(yù)防和改善老年人群的認(rèn)知障礙十分必要。研究發(fā)現(xiàn)，大腦海馬是最易受到衰老影響的區(qū)域，阿爾茨海默癥患者的海馬神經(jīng)元再生能力隨著疾病的發(fā)展不斷下降（Moreno-Jimenez et al.，2019），表現(xiàn)為調(diào)節(jié)可塑性的基因表達(dá)下調(diào)、樹突密度降低、突觸可塑性下降以及認(rèn)知功能障礙。因此，提高海馬神經(jīng)元的再生能力是改善認(rèn)知的一個重要目標(biāo)。自20世紀(jì)80年代腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）被發(fā)現(xiàn)以來（Barde et al.，1982；Leibrock et al.，1989），其促進(jìn)海馬神經(jīng)元再生、提高學(xué)習(xí)與記憶功能的關(guān)鍵作用得到了深入研究和廣泛認(rèn)可（Gao et al.，2009）。通過增加腦內(nèi)BDNF水平促進(jìn)海馬神經(jīng)元再生是改善認(rèn)知的一個重要途徑。

在提高腦內(nèi)BDNF水平的臨床研究中，無論是BDNF系統(tǒng)給藥或是神經(jīng)干細(xì)胞療法都存在一定的局限性，難以應(yīng)用在治療之中。研究顯示，運(yùn)動可以引起腦內(nèi)BDNF表達(dá)增加，并促進(jìn)海馬神經(jīng)元的再生（Lei et al.，2019；Liu et al.，2018；MacPherson，2017），因此，運(yùn)動成為一種重要的非藥物手段廣泛用于改善認(rèn)知。然而，大腦是一個受到血腦屏障保護(hù)相對獨(dú)立的器官，作為運(yùn)動促進(jìn)認(rèn)知的一個關(guān)鍵機(jī)制，運(yùn)動中的骨骼肌收縮如何從外周調(diào)控腦內(nèi)BDNF表達(dá)尚缺乏系統(tǒng)和深入的研究。本文從骨骼肌的內(nèi)分泌功能和運(yùn)動引起的能量代謝變化兩個方面出發(fā)，綜述目前運(yùn)動引起腦內(nèi)BDNF表達(dá)的外周調(diào)控機(jī)制。

1 運(yùn)動可促進(jìn)腦內(nèi)BDNF表達(dá)改善認(rèn)知

BDNF是繼神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）之后，第二個被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在調(diào)控神經(jīng)元再生和突觸可塑性、促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮關(guān)鍵作用。bdnf基因只包含一個蛋白編碼區(qū)，但其轉(zhuǎn)錄卻受到多個啟動子調(diào)控（Aid et al.，2007；Maynard et al.，2015）。由此可見，bdnf基因的表達(dá)是一個受到多因素調(diào)控的復(fù)雜生物學(xué)過程（Kowianski et al.，2018）。BDNF蛋白合成與成熟的過程中，首先在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中以pre-pro-BDNF的形式存在，轉(zhuǎn)移到高爾基體后，pre區(qū)的信號序列被剪切，從而形成了BDNF的前體蛋白——pro-BDNF；隨后pro-BDNF被進(jìn)一步剪切形成成熟的BDNF——m-BDNF。不同形式的BDNF具有不同的生物學(xué)功能，pro-BDNF優(yōu)先結(jié)合p75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（p75NTR），其主要作用是引起細(xì)胞凋亡和樹突萎縮，進(jìn)而減少神經(jīng)元的數(shù)量和產(chǎn)生突觸退化，從整體控制神經(jīng)元的數(shù)量和質(zhì)量，消除異常神經(jīng)元和突觸可塑性差的神經(jīng)元。然而，不同于pro-BDNF的抑制作用，m-BDNF則通過與酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）結(jié)合，并激活磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶 B（phosphatid ylinositide-3 kinases/protein kinase B，PI3K/Akt），絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）以及磷脂酶Cγ（phospholipase Cγ，PLCγ）信號通路，調(diào)控神經(jīng)元的生長與存活、樹突的發(fā)育，以及突觸的可塑性（Gottmann et al.，2009；Gupta et al.，2013；Lohof et al.，1993）。此外，BDNF在記憶形成以及長時程增強(qiáng)（long term potencial，LTP）中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，選擇性去除小鼠大腦BDNF的表達(dá)明顯影響小鼠的學(xué)習(xí)能力（Gorski et al.，2003）；而在海馬注入重組BDNF可逆轉(zhuǎn)因抑制局部BDNF合成而引起的記憶缺失（Bekinschtein et al.，2008）?？梢?，BDNF在促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮重要作用。

BDNF在大腦中主要表達(dá)在海馬和皮層。同時BDNF也在骨骼肌中表達(dá)。大腦中的BDNF可通過血腦屏障進(jìn)入外周血（Pan et al.，1998），并與血清BDNF變化成正相關(guān)（Klein et al.，2011），因此外周BDNF水平可反映腦內(nèi)BDNF水平變化。骨骼肌BDNF不能分泌入血，而是在局部發(fā)揮促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的脂肪氧化（Matthews et al.，2009）、參與骨骼肌的再生與修復(fù)（Yu et al.，2017），以及調(diào)節(jié)肌纖維類型分化的作用（Delezie et al.，2019）。

由于BDNF在血漿中的半衰期非常短，并且入腦效果不佳，因此通過外周給予重組BDNF，以及采用病毒載體增加BDNF水平的方法，在臨床應(yīng)用中存在很多局限性。運(yùn)動是調(diào)節(jié)腦內(nèi)BDNF表達(dá)的一種重要非藥物方式，在促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶，改善腦退行性疾病如阿爾茨海默癥、帕金森以及抑郁中發(fā)揮積極作用（劉憶等，2019；王浩權(quán)等，2018；楊德洪 等，2018；楊子燚 等，2019；Loprinzi et al.，2019）。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動可引起實(shí)驗(yàn)動物腦內(nèi)以海馬為主的多個區(qū)域BDNF mRNA水平增加，海馬細(xì)胞增殖以及認(rèn)知功能提高（Liu and Nusslock，2018）。海馬神經(jīng)元再生能力降低與BDNF水平下降在中度以上阿爾茨海默癥患者中十分常見（Moreno-Jimenez et al.，2019）。而運(yùn)動可提高BDNF水平，并改善阿爾茨海默癥患者的認(rèn)知障礙（MacPherson，2017）。可見運(yùn)動在促進(jìn)BDNF表達(dá)、改善認(rèn)知中的重要作用。

2 血液是運(yùn)動從外周調(diào)控認(rèn)知的介質(zhì)

運(yùn)動通過外周調(diào)節(jié)腦內(nèi)BDNF表達(dá)首先需要從外周到中樞信息傳遞的介質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，將青年動物血液輸入老年動物會引起老年動物海馬神經(jīng)元再生，改善突觸可塑性和認(rèn)知損害（Castellano et al.，2017；Villeda et al.，2014）。相反，老年動物血液則會引起青年動物海馬神經(jīng)元再生明顯降低，并最終損害學(xué)習(xí)和記憶功能（Villeda et al.，2011）。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，血液中的金屬蛋白酶組織抑制劑2（tissue inhibitor of metalloproteinase 2，TIMP2）、集落刺激因子 2（colony-stimulating factor 2，CSF2）、組織蛋白酶B（cathepsin B，CTSB），鳶尾素（irisin）等具有促進(jìn)海馬神經(jīng)元再生的功能（抗大腦衰老因子）（Lourenco et al.，2019；Moon et al.，2016）；而 血 液 中 的 趨 化 因 子CCL11（eotaxin），β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2M）則會引起大腦衰老（促大腦衰老因子）（Smith et al.，2015）。由此可見，血液中含有減緩大腦衰老或加速大腦衰老的物質(zhì)，血液可作為介質(zhì)將這些物質(zhì)信息從外周傳遞至大腦，而增加血液中抗大腦衰老因子的水平則可能促進(jìn)大腦認(rèn)知功能。

運(yùn)動是改變血液成分的一種重要方式。運(yùn)動不但可調(diào)節(jié)紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板的數(shù)量和功能，改變血液中激素水平，還能通過骨骼肌反復(fù)收縮產(chǎn)生大量骨骼肌因子（Pedersen，2019）。除通過自分泌、旁分泌的方式在骨骼肌局部發(fā)揮作用外，一些骨骼肌因子還以內(nèi)分泌的方式發(fā)揮與其他組織器官的遠(yuǎn)程通信和調(diào)控作用。如骨骼肌因子irisin和cathepsin B在促進(jìn)學(xué)習(xí)與記憶中發(fā)揮積極作用（De la Rosa et al.，2019，Lourenco et al.，2019）。因此，運(yùn)動可通過增加血液中骨骼肌因子如irisin和cathepsin B的水平，向大腦傳遞信息，調(diào)節(jié)大腦的認(rèn)知功能。

3 運(yùn)動通過外周調(diào)控腦內(nèi)BDNF表達(dá)促進(jìn)認(rèn)知的機(jī)制

3.1 運(yùn)動通過分泌骨骼肌因子調(diào)控腦內(nèi)BDNF表達(dá)

運(yùn)動能引起骨骼肌產(chǎn)生多種骨骼肌因子，其中irisin、cathepsin B和IGF-1可通過血液從外周進(jìn)入大腦調(diào)節(jié)BDNF表達(dá)，發(fā)揮促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶的作用。

3.1.1 irisin對腦內(nèi)BDNF表達(dá)的調(diào)控

irisin是2012年發(fā)現(xiàn)的一種骨骼肌因子，它在過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α）的調(diào)控下，由含Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白5（fibronectin type III domain-containing protein 5，F(xiàn)NDC5）剪切后形成，并釋放入血，引起脂肪組織中解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）表達(dá)增加，促進(jìn)白色脂肪棕色化（Bostrom et al.，2012）。此外，irisin也在促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮作用。2019年，Lourenco等（2019）發(fā)現(xiàn)中度以上阿爾茨海默癥患者腦內(nèi)和腦脊液中FNDC5/irisin水平降低；而增加腦內(nèi)或者外周FNDC5/irisin水平可以改善阿爾茨海默癥小鼠模型中的突觸和記憶障礙。

運(yùn)動可激活骨骼肌中PGC-1α的表達(dá)，并通過PGC-1α/FNDC5途徑增加外周irisin的水平，發(fā)揮提高突觸可塑性和記憶保護(hù)作用。游泳引起的大腦中FNDC5/irisin水平增加可保護(hù)小鼠免受AβO誘導(dǎo)的突觸障礙和記憶喪失。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動強(qiáng)度是引起外周irisin水平變化的重要因素。在一次性急性跑臺運(yùn)動中，高強(qiáng)度運(yùn)動（80%V.O2max）可引起受試者外周irisin水平升高，但低強(qiáng)度運(yùn)動（40%V.O2max）未能引起irisin水平增加（Tsuchiya et al.，2014）。Loffler等（2015）也指出，短期大強(qiáng)度運(yùn)動可以引起血清irisin水平瞬時增加，而長期的體育運(yùn)動對血清irisin的水平影響并不明顯。因此，一定強(qiáng)度的運(yùn)動是引起外周血中irisin水平升高的前提條件。

irisin可在中樞水平和外周水平調(diào)節(jié)腦內(nèi)BDNF的表達(dá)，提高大腦認(rèn)知功能。在神經(jīng)元中過表達(dá)FNDC5能引起bdnf基因表達(dá)增高；相反，若采用RNAi減少FNDC5則引起bdnf基因的表達(dá)下降。可見，F(xiàn)NDC5/irisin對BDNF有調(diào)節(jié)作用。PGC-1α是irisin的上游調(diào)節(jié)因子，運(yùn)動除了引起PGC-1α在骨骼肌中表達(dá)外，也引起腦內(nèi)多個區(qū)域PGC-1α的表達(dá)增高（Steiner et al.，2011），并且通過激活腦內(nèi)PGC-1α/FNDC5通路，引起大腦海馬中BDNF表達(dá)增加，進(jìn)而促進(jìn)認(rèn)知（Wrann et al.，2013）。除在中樞調(diào)節(jié)BDNF表達(dá)外，irisin也可在外周調(diào)節(jié)腦內(nèi)BDNF表達(dá)。通過腺病毒在肝臟中過表達(dá)FNDC5可引起血液中irisin水平升高，并引起海馬中BDNF和一些其他神經(jīng)保護(hù)性基因的表達(dá)增高。說明外周irisin可通過血液進(jìn)入大腦，調(diào)節(jié)BDNF表達(dá)促進(jìn)認(rèn)知。然而，由于目前irisin的受體尚未被發(fā)現(xiàn)，irisin調(diào)控BDNF表達(dá)的機(jī)制尚未被揭示。

3.1.2 cathepsin B對腦內(nèi)BDNF表達(dá)的調(diào)控

cathepsin B是屬于組織蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，在體內(nèi)廣泛表達(dá)，參與細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)以及腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移（Aggarwal et al.，2014）。Moon等（2016）研究發(fā)現(xiàn)，cathepsin B是一個骨骼肌因子，并與小鼠海馬神經(jīng)元再生和空間記憶能力提高有關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)中，在L6肌管細(xì)胞中加入AMPK激動劑AICAR（模擬運(yùn)動效果）可引起培養(yǎng)液中cathepsin B水平增加。在動物實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)動可引起小鼠骨骼肌中ctsb基因表達(dá)上調(diào)，并伴有血漿中cathepsin B蛋白水平的增加；但在ctsb基因敲除小鼠中，自主運(yùn)動并不能引起如野生型小鼠的神經(jīng)元再生和空間記憶功能的增加，說明運(yùn)動可通過cathepsin B發(fā)揮促進(jìn)腦認(rèn)知的積極作用。在人體實(shí)驗(yàn)中，4周運(yùn)動可引起健康年輕人外周cathepsin B水平增加，并與海馬依賴性記憶功能提高相關(guān)（De la Rosa et al.，2019；Moon et al.，2016）。和irisin相似，外周cathepsin B也可調(diào)節(jié)腦內(nèi)BDNF的表達(dá)。外周給予ctsb基因敲除小鼠重組cathepsin B 15 min后，血液和大腦組織中cathepsin B蛋白水平都明顯增加，并引起B(yǎng)DNF mRNA和蛋白水平的增加。這說明cathepsin B可以通過血腦屏障，并上調(diào)腦內(nèi)BDNF，發(fā)揮促進(jìn)大腦認(rèn)知功能的作用。

3.1.3 IGF-1對腦內(nèi)BDNF表達(dá)的影響

胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）屬胰島素多肽家族（insulin-like peptides，ILPs），受垂體生長激素調(diào)節(jié)。IGF-1可在多個器官產(chǎn)生，如肝臟、大腦、肌肉和皮膚，并可通過血腦屏障。它是促進(jìn)機(jī)體生長發(fā)育、神經(jīng)細(xì)胞再生和生長以及調(diào)節(jié)能量代謝的重要因子。運(yùn)動能夠引起外周IGF-1水平升高，增加大腦對外周IGF-1的攝?。–arro et al.，2001）。研究發(fā)現(xiàn)，在頸動脈內(nèi)外源性給予IGF-1會引起大腦中BDNF mRNA的水平增加，模擬運(yùn)動保護(hù)大腦、預(yù)防損傷以及調(diào)節(jié)突觸可塑性的作用（Carro et al.，2000）。而通過抗體中和外周IGF-1，會阻礙IGF-1進(jìn)入大腦，并影響運(yùn)動誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元再生（Trejo et al.，2001）。IGF-1水平的變化常伴有BDNF水平變化，如1型糖尿病患者血清BDNF和IGF-1的基礎(chǔ)水平均低于正常對照者，而高強(qiáng)度間歇運(yùn)動能同時提高BDNF和IGF-1的水平（Zebrowska et al.，2018）。綜上，運(yùn)動可引起IGF-1水平增加，并通過調(diào)節(jié)bdnf基因表達(dá)，在促進(jìn)學(xué)習(xí)與記憶中發(fā)揮積極作用。

3.2 運(yùn)動通過外周能量代謝產(chǎn)物調(diào)控腦內(nèi)BDNF表達(dá)

Sleiman等（2016）發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動產(chǎn)生的脂肪酸代謝產(chǎn)物β-羥丁酸可通過HDAC2/3調(diào)節(jié)腦內(nèi)BDNF表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)認(rèn)知功能。El Hayek等（2019）發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動產(chǎn)生的乳酸可通過SIRT1調(diào)節(jié)腦內(nèi)BDNF表達(dá)。這些研究指出，除骨骼肌因子外，能量代謝產(chǎn)物也可從外周調(diào)控腦內(nèi)BDNF表達(dá)。進(jìn)一步拓展了運(yùn)動促進(jìn)腦健康的途徑與機(jī)制。

3.2.1 β-羥丁酸對腦內(nèi)BDNF表達(dá)的調(diào)控

酮體是機(jī)體在長時間運(yùn)動、飲食限制、饑餓狀態(tài)下引起葡萄糖供能不足時，脂肪酸在肝臟代謝產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物，包括β-羥丁酸（β-OHB），乙酰乙酸（ACAC）和丙酮，其中以β-羥丁酸為主。酮體在肝臟產(chǎn)生后分泌入血，通過血液循環(huán)為肝外組織如腦和骨骼肌供能。作為大腦的重要替代能量來源，β-羥丁酸可通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MCTs）進(jìn)入大腦，在大腦葡萄糖供能不足時，可為大腦提供高達(dá)70%的能量來源。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，β-羥丁酸不僅僅是能量物質(zhì)，還在癲癇和神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變中具有治療作用（Taylor et al.，2019）。更為重要的是，β-羥丁酸還是特異的內(nèi)源性I類組蛋白去乙?；傅囊种苿⊿himazu et al.，2013），可通過表觀遺傳調(diào)控bdnf基因的轉(zhuǎn)錄。

組蛋白的乙?；揎検亲钤绨l(fā)現(xiàn)的影響轉(zhuǎn)錄調(diào)控的組蛋白修飾之一，也是表觀遺傳學(xué)研究的核心熱點(diǎn)。它主要靶向啟動子區(qū)域，通過乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）增加組蛋白的乙酰化，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄；通過去乙?；福℉DACs）減少組蛋白的乙酰化，抑制基因轉(zhuǎn)錄。抑制HDACs是常用的調(diào)控基因表達(dá)的方法之一。HDACs分為4類，其中I、II和IV類為Zn2+依賴型，III類為NAD+依賴型（稱為Sirtuins）。研究發(fā)現(xiàn)，BDNF表達(dá)受到HDACs抑制劑的調(diào)控。體外研究發(fā)現(xiàn)，I/IIb類HDACs抑制劑SAHA和泛HDACs抑制劑TSA可引起B(yǎng)DNF mRNA在神經(jīng)元中表達(dá)增加；同時，特異性I類HDACs抑制劑如CI-994也可誘導(dǎo)BDNF表達(dá)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，作為特異的內(nèi)源性I類HDACs抑制劑，β-羥丁酸可以在體外引起神經(jīng)元BDNF表達(dá)升高。此外，在動物模型中，運(yùn)動可引起小鼠海馬中β-羥丁酸水平增加，進(jìn)而通過抑制HDAC2/3引起組蛋白H3乙?；缴?，促進(jìn)腦內(nèi)BDNF轉(zhuǎn)錄，提高認(rèn)知（Sleiman et al.，2016）。這些研究表明，運(yùn)動產(chǎn)生的β-羥丁酸可以從表觀遺傳角度調(diào)控腦內(nèi)BDNF表達(dá)，為運(yùn)動從外周調(diào)控BDNF表達(dá)、促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶的機(jī)制指明了新的方向。

3.2.2 乳酸對腦內(nèi)BDNF表達(dá)的調(diào)控

除酮體外，乳酸也是常見的能量代謝產(chǎn)物。在運(yùn)動強(qiáng)度不斷增加的情況下，骨骼肌細(xì)胞由有氧代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o氧代謝，葡萄糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸釋放入血液，引起血乳酸水平增加。因此乳酸常被用來反映運(yùn)動強(qiáng)度。除作為一種骨骼肌能量代謝的產(chǎn)物外，乳酸還存在于大腦中，參與調(diào)節(jié)大腦功能：星狀膠質(zhì)細(xì)胞可為神經(jīng)元提供乳酸，促進(jìn)LTP以及記憶的形成（Steinman et al.，2016）；乳酸可激活NMDA受體和ERK信號通路，促進(jìn)突觸可塑性相關(guān)基因的表達(dá)（Yang et al.，2014）；乳酸也可通過結(jié)合HCAR1受體，促進(jìn)腦內(nèi)VEGF的表達(dá)和血管再生（Morland et al.，2017）。El Hayek等（2019）發(fā)現(xiàn)，乳酸可上調(diào)神經(jīng)元BDNF表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)認(rèn)知。在小鼠腹腔內(nèi)注入乳酸，引起海馬中BDNF的表達(dá)、TrkB信號通路的激活以及小鼠空間學(xué)習(xí)和記憶能力的提高。此外，運(yùn)動也可引起小鼠海馬內(nèi)乳酸水平增加，進(jìn)而上調(diào)BDNF啟動子I的轉(zhuǎn)錄水平。而在此模型中采用MCT抑制劑阻止外周乳酸進(jìn)入大腦時，腦內(nèi)BDNF啟動子I的轉(zhuǎn)錄水平不再升高（El Hayek et al.，2019）。由此可見，運(yùn)動產(chǎn)生的乳酸可通過血腦屏障進(jìn)入大腦，促進(jìn)BDNF表達(dá)增加，改善大腦學(xué)習(xí)和記憶功能。

該研究進(jìn)一步顯示，外周乳酸對腦內(nèi)BDNF的調(diào)控作用是通過SIRT1（sirtuin-1）介導(dǎo)的。在乳酸誘導(dǎo)BDNF表達(dá)的體外研究中，使用SIRT1抑制劑sirtinol后，乳酸不能引起原代培養(yǎng)的神經(jīng)元中BDNF啟動子I的轉(zhuǎn)錄水平增加，提示SIRT1在乳酸促進(jìn)BDNF表達(dá)中發(fā)揮關(guān)鍵作用（El Hayek et al.，2019）。sirtuins是廣泛存在的一類依賴于NAD+的組蛋白去乙?；?，包括SIRT1～7。SIRT1在調(diào)節(jié)細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)中十分重要（Guarente，2013），并在調(diào)節(jié)大腦認(rèn)知功能中發(fā)揮作用。SIRT1表達(dá)水平的降低常與阿爾茨海默癥患者β淀粉樣蛋白產(chǎn)生和沉積增加有關(guān)（Julien et al.，2009）；而過表達(dá)SIRT1則可降低β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生（Koo et al.，2017）。運(yùn)動和腹腔注射乳酸都可以引起海馬內(nèi)SIRT1表達(dá)增加，以及BDNF啟動子I的轉(zhuǎn)錄水平增加（El Hayek et al.，2019；Muller et al.，2020）。由此可見，運(yùn)動可通過能量代謝產(chǎn)物乳酸調(diào)控腦內(nèi)BDNF表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)認(rèn)知。

3.2.3 α-酮戊二酸對腦內(nèi)BDNF表達(dá)的影響

除β-羥丁酸和乳酸外，α-酮戊二酸也被認(rèn)為在調(diào)控BDNF 表達(dá)中發(fā)揮作用（Kurdi et al.，2019；Sleiman et al.，2015）。α-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)的中間代謝物，其水平在運(yùn)動后增加（Yuan et al.，2020）。同時，α-酮戊二酸可通過參與DNA去甲基化調(diào)節(jié)基因表達(dá)。DNA甲基化是在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，甲基轉(zhuǎn)移到啟動子CpG島的過程，并在轉(zhuǎn)錄水平導(dǎo)致基因表達(dá)沉默。DNA甲基化的過程中，甲基轉(zhuǎn)移到啟動子CpG島后，甲基化的DNA可被甲基化CpG結(jié)合蛋白（methyl-CpG binding domain proteins，MBD）結(jié)合，包括甲基化CpG結(jié)合蛋白2（methyl-CpG binding protein 2，MeCP2）以及 MBD1～4，進(jìn)一步調(diào)控目的基因的轉(zhuǎn)錄（Ballestar et al.，2001）。MeCP2含有兩個結(jié)構(gòu)域：甲基化DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)錄抑制結(jié)構(gòu)域。通過甲基化DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，MeCP2以甲基化依賴的方式結(jié)合到染色質(zhì)上；通過轉(zhuǎn)錄抑制結(jié)構(gòu)域，MeCP2募集去組蛋白乙?；负突蜣D(zhuǎn)錄抑制劑Sin3a形成復(fù)合體，抑制基因的轉(zhuǎn)錄。研究發(fā)現(xiàn)，MeCP2可選擇性與BDNF啟動子III（IV）相結(jié)合，抑制BDNF基因的表達(dá)。而當(dāng)神經(jīng)元細(xì)胞膜去極化時，MeCP2發(fā)生磷酸化，并從BDNF啟動子中釋放出來。而此時DNA去甲基化酶TET（ten-eleven translocation）與DNA發(fā)生結(jié)合，催化5-甲基胞嘧啶（5-mC）生成5-羥甲基胞嘧啶（5-hmC），引起DNA去甲基化，促進(jìn) BDNF轉(zhuǎn)錄（Ambigapathy et al.，2015；Chen et al.，2003）。研究發(fā)現(xiàn)，TET去甲基化的活性受到α-酮戊二酸水平的影響（Lio et al.，2019；McGee et al.，2017）。而運(yùn)動可能通過增加α-酮戊二酸水平，引起TET活性增加，進(jìn)而降低BDNF啟動子區(qū)DNA的甲基化水平，促進(jìn)BDNF轉(zhuǎn)錄（Leibowitz et al.，2012；Yuan et al.，2020；Zhang et al.，2019）。因此，運(yùn)動可能通過能量代謝產(chǎn)物α-酮戊二酸調(diào)節(jié)腦內(nèi)BDNF表達(dá)。運(yùn)動通過外周調(diào)控腦內(nèi)BDNF表達(dá)促進(jìn)認(rèn)知的路徑如圖1所示。

圖1 運(yùn)動從外周調(diào)控腦內(nèi)BDNF表達(dá)促進(jìn)認(rèn)知的路徑與機(jī)制Figure 1.The Modulation Mechanism of BDNF Expression in the Brain by Peripheral Factors Induced by Exercise to Promote Cognition

4 結(jié)論

作為調(diào)節(jié)神經(jīng)元再生的關(guān)鍵神經(jīng)營養(yǎng)因子，BDNF在促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶以及改善神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用。由于可以有效增加腦內(nèi)BDNF水平，運(yùn)動在近年來得到了廣泛的關(guān)注。尤其是不同運(yùn)動方案在提高BDNF水平促進(jìn)認(rèn)知中的差異是目前研究的焦點(diǎn)。從BDNF表達(dá)受多個啟動子調(diào)控的特點(diǎn)可以推測，運(yùn)動可能通過多種途徑調(diào)控腦內(nèi)BDNF表達(dá)。骨骼肌因子irisin、Cathepsin B和IGF-1都可通過血液從外周調(diào)控BDNF表達(dá)，促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶。運(yùn)動產(chǎn)生的能量代謝產(chǎn)物β-羥丁酸和乳酸也可通過血液入腦，在表觀遺傳水平調(diào)控腦內(nèi)BDNF表達(dá)，發(fā)揮促進(jìn)認(rèn)知的作用。運(yùn)動產(chǎn)生的β-羥丁酸和乳酸是機(jī)體在能量代謝水平對運(yùn)動量和運(yùn)動強(qiáng)度的反映。因此，β-羥丁酸和乳酸對腦內(nèi)BDNF的調(diào)節(jié)作用，說明運(yùn)動量和運(yùn)動強(qiáng)度是運(yùn)動促進(jìn)認(rèn)知的重要影響因素。此外，酮體和乳酸易于檢測，可作為運(yùn)動的監(jiān)控指標(biāo)解決某些低強(qiáng)度和低運(yùn)動量的運(yùn)動方案不能有效促進(jìn)腦健康的問題。雖然目前從能量代謝角度調(diào)控BDNF的研究還不多，但隨著研究的不斷深入，運(yùn)動通過能量代謝產(chǎn)物調(diào)控腦內(nèi)BDNF表達(dá)的機(jī)制將逐漸被揭示，有助于運(yùn)動在促進(jìn)腦健康中發(fā)揮更加有效地作用，也將為科學(xué)有效地應(yīng)用運(yùn)動促進(jìn)認(rèn)知提供理論依據(jù)和參考，為神經(jīng)退行性疾病的藥物研究提供新的思路和方向。