中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率在慢性阻塞性肺疾病中的臨床價(jià)值

許尤松 鮑永霞 魏益梅

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一種持續(xù)的氣流阻塞，伴有氣道慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)的進(jìn)行性疾病，《全球疾病負(fù)擔(dān)研究》估計(jì)，2015年全球有1.745億慢阻肺患者[1]，2030年將成為全球第三大死亡原因[2]。越來越多研究表明慢阻肺是一種全身性炎癥，而全身性炎癥則被認(rèn)為是慢阻肺患者許多合并癥的危險(xiǎn)因素，這使他們面臨更高的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)是系統(tǒng)性炎癥的可靠標(biāo)志，由全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測計(jì)算得來，具有快速，易于檢測，可及性和成本效益的特點(diǎn)[4]。近來發(fā)現(xiàn)NLR在各種心血管疾病，多種實(shí)體瘤，膿毒癥和感染性疾病中可升高[5]。在慢阻肺中可見大量的中性粒細(xì)胞粘附在氣道內(nèi)皮細(xì)胞上，活化的嗜中性粒細(xì)胞可釋放炎性細(xì)胞因子和蛋白水解酶(例如基質(zhì)金屬蛋白酶，彈性蛋白酶和鈣衛(wèi)蛋白)，從而形成肺氣腫[5]。淋巴細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中起調(diào)節(jié)和保護(hù)的重要作用，而淋巴細(xì)胞減少癥與高感染風(fēng)險(xiǎn)和死亡率增加有關(guān)[6]。因此整合了嗜中性粒細(xì)胞(炎癥的指標(biāo))和淋巴細(xì)胞(免疫功能、總體健康狀況降低的指標(biāo))的NLR，其變化在反映慢阻肺患者綜合身體狀況較單純嗜中性粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞變化具有更大的意義。本文就NLR在慢性阻塞性肺疾病中的臨床價(jià)值收集整理國內(nèi)外文獻(xiàn)，現(xiàn)綜述如下。

NLR在慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期與急性加重期中的指導(dǎo)作用

慢阻肺急性加重患者可能出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽、咳痰、喘息或胸悶等癥狀的加重，這可能需要調(diào)整治療方案或住院治療，引起急性加重的主要原因?yàn)椴《净蚣?xì)菌感染。先前其他研究表明，NLR可以預(yù)測菌血癥或社區(qū)獲得性肺炎的嚴(yán)重程度，其預(yù)后準(zhǔn)確性要高于C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)等傳統(tǒng)感染參數(shù)[7]。此外，有研究證明NLR的升高與急性加重患者的細(xì)菌感染的診斷有關(guān)，其臨界值為7.30，盡管敏感性和特異性較低[8],但對于急性加重期抗生素的使用有指導(dǎo)作用。Tanriverdi H等[9]同樣認(rèn)為NLR可以預(yù)測住院的慢阻肺急性加重期患者的細(xì)菌感染，當(dāng)NLR值為11.5時(shí)，敏感性、特異性分別為61%、58%，但在預(yù)測痰培養(yǎng)標(biāo)志物陽性結(jié)果時(shí)NLR沒有降鈣素原精確。

2014年，Günay E等[10]第一次比較了慢阻肺急性加重患者，慢阻肺穩(wěn)定期患者和健康對照者，發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期患者的NLR顯著高于健康對照者，在急性加重期高于另外2組，同時(shí)NLR與血清CRP水平呈正相關(guān)。后續(xù)很多研究也證明了該觀點(diǎn)，認(rèn)為NLR升高為慢阻肺病情惡化的獨(dú)立預(yù)測因素[8,11]，并在穩(wěn)定期與慢阻肺的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[8]。并認(rèn)為其敏感性和特異性均高于血小板/淋巴細(xì)胞比率(platelet/lymphocyte ratio，PLR)和CRP等炎性標(biāo)志物[4]。朱春明等[12]發(fā)現(xiàn)NLR在慢阻肺急性加重恢復(fù)期較急性加重期明顯下降。除了對病情急性加重嚴(yán)重程度的預(yù)測，NLR值結(jié)合臨床表現(xiàn)有助于確定患者入院地點(diǎn)。Aksoy E等[13]對10,592名患者回顧分析認(rèn)為：如果NLR為3.5～4.0，則患者將接受門診隨訪；如果為6.5～7.0，建議住院治療；如果為13.0～14，則應(yīng)考慮入住ICU。但迄今為止，在大多數(shù)研究中缺乏NLR對慢阻肺治療方案等指導(dǎo)作用的數(shù)據(jù)。

慢阻肺急性加重期其肺功能不可避免地下降。第1秒用力呼氣容積(Forced Expiratory Volume in the first second，F(xiàn)EV1)是評估慢阻肺嚴(yán)重程度最常使用的標(biāo)記。但是，該指數(shù)與某些癥狀的相關(guān)性很差，可能無法反映炎癥狀態(tài)。中性粒細(xì)胞被認(rèn)為是慢阻肺患者肺功能持續(xù)下降的關(guān)鍵介質(zhì)[7]。但嗜中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞都與FEV1無關(guān)，而NLR與FEV1呈負(fù)相關(guān)[5]，但FEV1評估氣流阻塞的程度并不總是與慢阻肺的臨床結(jié)局相關(guān)[14]。Furutate R等[7]運(yùn)用一個(gè)可以預(yù)測死亡率、住院率和加重風(fēng)險(xiǎn)，并反映慢阻肺急性加重期發(fā)生的有害變化的多維分級系統(tǒng)[體重指數(shù)、氣流阻塞、呼吸困難、BODE(BMI、氣流阻塞、呼吸困難、運(yùn)動(dòng)能力)指數(shù)]證明：NLR值與BODE指數(shù)、肺氣腫程度、MMRC評分呈正相關(guān)(差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)；與氣流阻塞、體重指數(shù)、脫脂體重指數(shù)、6分鐘步行距離呈負(fù)相關(guān)(差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。一項(xiàng)對22篇文章，共7601名慢阻肺患者和784名健康者對照分析的薈萃分析得出類似結(jié)果，并表明高NLR可能與呼吸困難臨床表現(xiàn)和氣管阻塞程度的惡化相關(guān)[8]。

NLR在慢性阻塞性肺疾病內(nèi)型中的作用

不同數(shù)量和類型的炎癥細(xì)胞在慢阻肺急性加重期中發(fā)揮作用，嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞增多的炎癥，發(fā)病機(jī)理最為常見，受暴露于吸煙、空氣污染、感染、食物、過敏原，以及基因組等的影響。在高達(dá)42%慢阻肺急性加重期患者中觀察到嗜酸性炎癥(外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>2%)[15]。已經(jīng)提出了一些慢阻肺嗜酸性和嗜中性內(nèi)型，根據(jù)精密醫(yī)學(xué)，特定內(nèi)型的患者應(yīng)采用特定的診斷和治療方法[16]。

有報(bào)道稱周圍嗜酸性粒細(xì)胞增多是慢阻肺惡化的炎癥過程造成，并且會(huì)增加死亡率[17]。相反，有研究報(bào)道周圍嗜酸性粒細(xì)胞增多的慢阻肺急性加重期與細(xì)菌感染可能性減少有關(guān)，并對皮質(zhì)類固醇激素的反應(yīng)更好[18]。嗜中性內(nèi)型惡化可能更為嚴(yán)重，其APACHE II評分更高，且與酸中毒、敗血癥相關(guān)的并發(fā)癥也更多[19]，但抗生素使用效果更好。一項(xiàng)研究表明：NLR值在嗜酸性慢阻肺內(nèi)型中，在正常范圍內(nèi)(0.78～3.53)，但嗜中性內(nèi)型卻比嗜酸性內(nèi)型高近兩倍[20]。當(dāng)NLR值為4.5或更高時(shí)，嗜中性慢阻肺內(nèi)型在28天再次入院率增加了1.7倍[15]。并且，NLR較高的嗜中性慢阻肺內(nèi)型的發(fā)生率較高，無創(chuàng)機(jī)械通氣失敗，重癥監(jiān)護(hù)病房的住院時(shí)間更長，死亡率更高[19]。

NLR在慢性阻塞性肺疾病并發(fā)癥中的預(yù)測作用

慢阻肺為全身性炎癥,該疾病的炎癥過程不僅影響肺泡和支氣管，還影響呼吸肌、內(nèi)皮細(xì)胞、軟骨組織等,常伴有心血管、癌癥、惡病質(zhì)、肌肉功能障礙、骨質(zhì)疏松、貧血、抑郁和焦慮等并發(fā)癥，對疾病負(fù)擔(dān)和存活率有重要影響[3]。并且NLR在并發(fā)癥中有一定參考價(jià)值。

肺動(dòng)脈高壓是慢阻肺嚴(yán)重且預(yù)后不良的并發(fā)癥。盡管疾病進(jìn)展緩慢，但一旦發(fā)生，癥狀就會(huì)加重，并增加慢阻肺急性加重的風(fēng)險(xiǎn)?；加蟹蝿?dòng)脈高壓的慢阻肺患者診斷后，中位生存期僅為2～5年[21]。由于受損的內(nèi)皮細(xì)胞分泌的各種血管舒縮因子功能紊亂，導(dǎo)致早期的肺血管收縮和最后的肺血管重塑；炎性細(xì)胞在血管周圍的過度浸潤造成肺動(dòng)脈壓力增高[22]。Zuo H等[23]發(fā)現(xiàn)NLR可以作為預(yù)測肺動(dòng)脈高壓的實(shí)用手段，并在慢阻肺急性加重期患者中進(jìn)行早期肺動(dòng)脈高壓篩查的NLR閾值為4.659。

血漿代謝組學(xué)在慢阻肺急性加重期期間會(huì)受到嚴(yán)重干擾，并且在高代謝疾病中NLR升高[7]。肌肉減少癥被定義為與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量和力量的喪失，為慢阻肺常見的并發(fā)癥之一，一項(xiàng)對東南亞人群的橫斷面研究表明，慢阻肺患者的肌少癥患病率為24%[24]。芳烴受體的主要內(nèi)源性配體色基酸，除了在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用外，還是肌肉質(zhì)量的主要決定因素，增加了呼吸惡化風(fēng)險(xiǎn)，色氨酸與血液NLR之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系[25]。Yasar Z等[26]發(fā)現(xiàn)患有代謝綜合征的慢阻肺患者的NLR顯著高于沒有代謝綜合征的慢阻肺患者。慢阻肺所導(dǎo)致的慢性炎癥狀態(tài)容易導(dǎo)致微血管病變損傷胰島，降低胰島細(xì)胞功能和胰島素利用率，導(dǎo)致胰島素抵抗和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)生，在健康人中NLR水平升高與T2DM的發(fā)生密切相關(guān)[27]。由于慢阻肺患者長期大劑量的糖皮質(zhì)激素治療會(huì)增加T2DM的發(fā)生率，在排除激素影響后發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者T2DM的發(fā)生與NLR水平密切相關(guān)，所以NLR水平可作為T2DM的早期預(yù)測指標(biāo)[28]。

慢阻肺患者持續(xù)的氣道炎癥可能會(huì)誘發(fā)支氣管上皮的改變，從而促進(jìn)癌變，一些研究表明，慢阻肺是導(dǎo)致肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，與煙草接觸無關(guān)[29]。中性粒細(xì)胞亞群通過產(chǎn)生活性氧，一氧化氮和精氨酸酶來抑制T細(xì)胞活化，成為肺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立指標(biāo)，并且高NLR與癌癥預(yù)后不良相關(guān)[2]。

NLR對慢性阻塞性肺疾病預(yù)后的評估作用

慢阻肺死亡率在15%～54%之間，在住院的急性加重期患者中更高。白細(xì)胞亞群能預(yù)測中至重度慢阻肺患者死亡率，并且重癥患者的淋巴細(xì)胞由于凋亡和重新分布減少，是總體存活率低的生物標(biāo)志物，與年齡和營養(yǎng)狀況不佳相關(guān)，這也是慢阻肺的特征；淋巴細(xì)胞減少癥與慢阻肺患者的死亡率相關(guān)[2]。

但NLR對慢阻肺患者死亡率的預(yù)測能力仍存在爭議。Kumar P等[30]回顧性研究了181例慢阻肺急性加重患者，出院后90天內(nèi)有16位(9%)患者死亡，且死亡患者的平均NLR值高于幸存者，但在對年齡、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、PLR和尿素進(jìn)行校正后，發(fā)現(xiàn)出院90天后NLR與死亡率沒有顯著相關(guān)。全身性糖皮質(zhì)激素引起嗜中性粒細(xì)胞增多和淋巴細(xì)胞減少，會(huì)使接受糖皮質(zhì)激素治療的患者的NLR會(huì)增加。因此NLR不能預(yù)測使用糖皮質(zhì)激素的慢阻肺患者的死亡率[6]。而一項(xiàng)評價(jià)在排除了至少兩個(gè)月具有抗生素治療史和全身性類固醇使用史的患者后，表明激素不會(huì)影響基線測量[8]。另一些研究顯示NLR可以預(yù)測慢阻肺患者的死亡率[11]。在調(diào)整了影響死亡率的年齡、CRP和類固醇的使用等因素后，匯總結(jié)果顯示NLR是死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子[6]。Yao C等[11]利用NLR預(yù)測醫(yī)院內(nèi)死亡率時(shí)，得出NLR的臨界值為6.24，靈敏度為81.08%，特異性為69.1%。它的預(yù)測能力分別大于CRP或PLR，并且得出PLR，CRP和NLR的聯(lián)合使用可擴(kuò)大病情加重的患者對院內(nèi)死亡率的預(yù)后敏感性的結(jié)論。

總 結(jié)

NLR廉價(jià)、快速，可在對臨床工作中相關(guān)疾病有著輔助作用。在慢阻肺穩(wěn)定期與急性加重期、內(nèi)型、并發(fā)癥及預(yù)后評估等方面有臨床價(jià)值，但仍需要更多的研究來驗(yàn)證及明確其在慢阻肺中的治療指導(dǎo)與其它作用及范圍。