呼出氣一氧化氮與支氣管舒張試驗的比較在哮喘患者中的診斷價值

張麗媛 劉學(xué)東 于君

支氣管哮喘(下文簡稱“哮喘”)是一種以慢性氣道炎癥為特點的異質(zhì)性疾病，在我國20歲及以上人群哮喘的患病率4.2%，哮喘的患病人數(shù)已達(dá)到4570萬[1]。支氣管哮喘的發(fā)病率仍在逐年上升，治療費用也不斷升高，給衛(wèi)生保健系統(tǒng)和社會造成了嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，因此對哮喘的早期診治就顯得非常重要。呼出氣一氧化氮( fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)檢測因為具有重復(fù)性好、無創(chuàng)、方便和準(zhǔn)確等特點在哮喘的應(yīng)用中備受關(guān)注[2]。雖然既往FeNO與哮喘支氣管舒張試驗、肺功能之間關(guān)聯(lián)和比較有所研究，但是并沒有FeNO和支氣管舒張試驗可疑陽性的研究，而支氣管舒張試驗可疑陽性在臨床上廣泛存在。本研究將FeNO同支氣管舒張試驗結(jié)果可疑陽性、陽性、陰性進(jìn)行了比較，探究其在哮喘診療中的意義。

資料與方法

一、選擇在我院呼吸內(nèi)科選取88例疑似支氣管哮喘患者作為此次研究的對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲，性別不限；(2)有反復(fù)發(fā)作性干咳、胸悶、喘息、胸痛等癥狀；(3)能配合完成肺通氣功能檢測、支氣管舒張試驗及呼出氣一氧化氮檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：不能配合檢查，依從性差。

二、檢測方法

1 支氣管舒張試驗

所有入選病例均進(jìn)行支氣管舒張試驗，測量FEV1(forced expiratory volume in one second,一秒用力呼氣量)和(或)FVC(forced vital capacity,用力肺活量)用藥后較用藥前增加≥12%，且絕對值增加≥200mL，稱為支氣管舒張試驗陽性[3]；FEV1和(或)FVC用藥后較用藥前絕對值增加≥200mL，但是FEV1和(或)FVC增加<12%，或 FEV1和(或)FVC 改善率≥ 12%，但 FEV1絕 對值 <200 mL，稱為支氣管舒張試驗可疑陽性[4]。

2 FeNO測定

利用呼出氣一氧化氮測定儀依據(jù) ATS /ESR[5]推薦的FeNO標(biāo)準(zhǔn)化測定指南進(jìn)行測定。

3 肺功能檢測

利用肺功能檢測儀測定記錄FEV1、FVC、FEV 1% pred(forced expiratory volume in one second as percentage of predicted volume,一秒量占預(yù)計值百分比)、FVC% pred(forced vital capacity as percentage of predicted volume,用力肺活量占預(yù)計值的百分比)、FEV1/FVC(forced expiratory volume in one second to forced vital capacity ratio,一秒率)。

4 觀察指標(biāo)

FeNO 值; 肺通氣功能主要指標(biāo)，支氣管舒張試驗可疑陽性、陽性、陰性指標(biāo)及與FeNO比較分析。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。服從正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，不服從正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(下四分位數(shù)，上四分位數(shù))進(jìn)行統(tǒng)計描述，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗。計數(shù)資料則采用例數(shù)和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法。繪制呼出氣一氧化氮診斷哮喘的受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線并計算曲線下面積(area under curve，AUC)，P<0. 05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、哮喘組和非哮喘組一般資料比較

本研究88例患者納入統(tǒng)計分析，哮喘組45例，男24例，女21例，年齡18～92歲，平均年齡(61.2±13.6)歲；非哮喘組43例，男17例，女26例，年齡19～83歲，平均年齡(60.3±14.8)歲，兩組的年齡、性別無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(見表1)。

二、兩組患者FeNO和肺功能測定結(jié)果對比

哮喘組的FVC,FVC% pred同非哮喘組測定結(jié)果對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，哮喘組的FeNO高于非哮喘組，而FEV1，F(xiàn)EV1%pred，F(xiàn)EV1/F0VC低于非哮喘組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表1 哮喘組與非哮喘組一般資料比較

三、不同肺功能嚴(yán)重度的哮喘患者FeNO值比較

根據(jù)ATS /ERS的肺通氣功能障礙分級，將哮喘患者根據(jù)FEV 1% pred分為2組， FEV 1% pred≥70%為輕度阻塞性通氣功能受限患者，F(xiàn)EV 1% pred<70%為中重度阻塞性通氣功能受限患者。24名輕度阻塞性通氣功能受限患者的FeNO值(ppb)為25.5(21.5， 38.8)，其余21名中重度阻塞性通氣功能受限患者的FeNO值(ppb)為 20.0(16.0，39.0)。輕度阻塞性通氣功能受限哮喘患者的FeNO值高于中重度患者，兩組之間有統(tǒng)計學(xué)差異(Z=5.733，P<0.05)。

表2 哮喘組與非哮喘組肺功能、呼出氣一氧化氮指標(biāo)檢測

四、診斷哮喘不同呼出氣一氧化氮閾值

選取呼出氣一氧化氮診斷支氣管哮喘并繪制FeNO診斷哮喘的ROC 曲線(圖1)，曲線下的面積AUC為0.838，當(dāng)約登指數(shù)(靈敏度+特異度-1)最大時，診斷閾值為16.5ppb，將FeNO 16.5ppb定為哮喘的診斷截值，評估診斷哮喘的價值，特異度為67.4%，靈敏度為 77.8%。當(dāng)特異度>90%時，診斷閾值為23.5ppb，F(xiàn)eNO23.5ppb定為哮喘的診斷截值，特異度為90.7%，靈敏度為53.3%。

五、支氣管舒張試驗可疑陽性、陽性、陰性和FeNO值比較

支氣管舒張試驗結(jié)果顯示, 88例疑似哮喘患者入院行支氣管舒張試驗，10例可疑陽性，39例試驗陽性，39例陰性。10例可疑陽性患者6例出院時確診為支氣管哮喘，4例未確診為哮喘。使用四分位數(shù)法記錄不同支氣管舒張試驗結(jié)果對應(yīng)的FeNO值(見表3)，對支氣管舒張試驗可疑陽性，陽性，陰性患者行非參數(shù)檢驗并對3組樣本平均秩次差異行兩兩比較，支氣管舒張試驗可疑陽性患者FeNO值明顯高于陰性患者，具有統(tǒng)計學(xué)差異(Z=-4.335，P<0.001)，支氣管舒張試驗陽性患者FeNO值明顯高于陰性患者，具有統(tǒng)計學(xué)差異(Z=-5.564，P<0.001)，而支氣管舒張試驗可疑陽性和陽性患者之間的FeNO值不具有統(tǒng)計學(xué)差異(Z=-0.780，P=0.436)，未見明顯差異。

表3 支氣管舒張試驗結(jié)果和FeNO值比較

圖1 FeNO診斷哮喘

討 論

FeNO是反應(yīng)氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的無創(chuàng)標(biāo)記物[2]。支氣管哮喘的誘發(fā)機制是氣道的持續(xù)炎癥反應(yīng)和氣道的高反應(yīng)性。FeNO值增高，表示支氣管存在過度的炎癥表達(dá)。說明FeNO參與哮喘發(fā)病，可以作為判斷支氣管哮喘的重要指標(biāo)。對不同肺功能嚴(yán)重度的哮喘患者FeNO存在爭議，強音[6]等研究提示哮喘患者中肺功能嚴(yán)重度與 FeNO 值高低無明顯關(guān)聯(lián)。認(rèn)為FeNO 僅能代表哮喘急性發(fā)作時的氣道炎癥程度，并不能反應(yīng)慢性炎癥所導(dǎo)致的氣道重塑。而另外一項2018年的研究表明[7]，F(xiàn)EV1%pred在參考截斷點為70%分為輕度和中重度后，可以觀察到FeNO與FEV1%pred顯著的相關(guān)性，F(xiàn)EV1%pred在輕度、中重度分別對應(yīng)FeNO值23.5ppb和45.5ppb,本文研究支持此結(jié)果。不同研究的結(jié)果不同，可能與所選樣本量不同和中重度患者數(shù)量、分類不同等相關(guān)。

呼出氣一氧化氮診斷哮喘的閾值一直存在爭議，Chen[8]等行Meta分析發(fā)現(xiàn)FeNO診斷支氣管哮喘急性發(fā)作最佳截點為 47.52 ppb,敏感度83.30%,特異度92.70%。而Luo[9]等研究認(rèn)為FeNO 水平在27.40ppb診斷支氣管哮喘的敏感度為86.00%,特異度92.00%。有研究[7]表明當(dāng)FeNO診斷哮喘的特異性達(dá)90%以上時，診斷哮喘的閾值隨著年齡每增長10年會下降12 ppb。本文研究當(dāng)特異度>90%時，診斷閾值為23.5ppb。本研究哮喘組平均年齡(61.2±13.6)歲，閾值偏低，支持此結(jié)論。黃金華[10]研究中FeNO閾值42.2ppb，哮喘組平均年齡(43.09±16.04)歲，低于本研究患者年齡，計算后也支持此結(jié)論。各種研究所得到的FeNO閾值不相同，可能與納入、排除標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。

支氣管舒張試驗是診斷支氣管哮喘常用的診斷方法，舒張試驗陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]是FEV1和(或)FVC用藥后較用藥前增加≥12%，且絕對值增加≥200mL，其中FVC作為支氣管舒張試驗的判斷指標(biāo)往往是見于慢阻肺的患者，由于慢阻肺患者氣流受限較重，舒張后的FEV1改善較少，F(xiàn)VC改善較大，患者肺過度充氣，需要結(jié)合FEV1及FVC判斷。然而，在臨床實踐中可以發(fā)現(xiàn)部分患者支氣管舒張試驗FEV1和(或)FVC用藥后較用藥前絕對值增加≥200mL，但是FEV1和(或)FVC增加<12%，或 FEV1和(或)FVC改善率≥ 12%，但 FEV1絕 對值 <200 mL，患者臨床癥狀明顯，考慮為疑似哮喘狀態(tài)，但患者肺功能檢查沒有達(dá)到哮喘的標(biāo)準(zhǔn)，我們稱這些患者為支氣管舒張試驗可疑陽性[4]。全球哮喘發(fā)病率逐年升高，早期識別、早期干預(yù)疑似哮喘患者，做到早期預(yù)防來減少哮喘的發(fā)生，因此對于有疑似哮喘癥狀但肺功能檢查不符合哮喘診斷的患者的關(guān)注就顯得非常重要，支氣管舒張試驗可疑陽性在臨床上較常見，但對其轉(zhuǎn)歸及流行病學(xué)的研究較少，本文第一次提出對支氣管舒張試驗可疑陽性和呼出氣一氧化氮比較分析。

支氣管舒張試驗可疑陽性、陽性患者與陰性患者的FeNO值具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.001)，證實支氣管舒張試驗和FeNO具有一致性。而支氣管舒張試驗可疑陽性和陽性患者之間的FeNO值不具有統(tǒng)計學(xué)差異，說明并不能通過FeNO值區(qū)別患者是支氣管舒張試驗可疑陽性還是陽性，F(xiàn)eNO值在支氣管舒張試驗可疑陽性和陽性的患者中均較高，表明可疑陽性患者同哮喘患者一樣存在氣道炎癥反應(yīng)，對此類患者應(yīng)密切隨訪。謝涵，陳遠(yuǎn)彬[4]等在2019年調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，支氣管激發(fā)和舒張試驗可疑陽性患者只有4.1%(6/146)的患者支氣管激發(fā)或舒張試驗轉(zhuǎn)陽性，43.8%(64/146)的患者支氣管激發(fā)或舒張試驗轉(zhuǎn)陰性。此研究也支持支氣管舒張試驗可疑陽性有轉(zhuǎn)變?yōu)殛栃缘目赡?研究認(rèn)為支氣管舒張試驗可疑陽性患者的氣道炎性反應(yīng)處于一種可逆狀態(tài)，持續(xù)的氣道炎癥可能會影響患者的轉(zhuǎn)歸，早期干預(yù)可以預(yù)防患者進(jìn)展至哮喘階段。支氣管哮喘表現(xiàn)為廣泛多變的可逆性氣流受阻，氣道可逆性越大，則之后出現(xiàn)不可逆性氣流受限風(fēng)險的可能越高，提示早期、充分的抗炎抗感染治療對于阻止患者肺功能惡化具有重要作用[11]。GINA指南也指出[12]，缺乏吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)治療是患者發(fā)展成固定氣流受限的因素之一。但也有研究表明口服糖皮質(zhì)激素、使用抗生素、茶堿、抗膽堿能藥物等，對支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性轉(zhuǎn)陰無關(guān)[4]。對激素、抗生素等藥物在支氣管舒張試驗可疑陽性患者的應(yīng)用仍存在爭議，需要進(jìn)一步研究證實。

支氣管舒張試驗可疑陽性的的患者還常見于支氣管炎，支氣管肺炎、間質(zhì)性肺炎、阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征、支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病。根據(jù)2019年一項研究統(tǒng)計[13]，599個支氣管舒張陽性的患者包括支氣管炎(50例)、哮喘(213例)、咳嗽(22例)、肺氣腫(3例)、慢性阻塞性肺病(229例)、塵肺(7例)、肺癌(5例)、哮喘-慢阻肺(27例)和其他肺部疾病(28例)。慢性阻塞性肺病、氣管炎、肺炎等均可引起支氣管舒張試驗陽性和可疑陽性，可能與肺炎感染期支氣管平滑肌痙攣、狹窄相關(guān)。上氣道狹窄也可能引起支氣管狹窄，感染后咳嗽也可導(dǎo)致患者支氣管擴張試驗出現(xiàn)可疑陽性，要注意這些疾病同哮喘的鑒別診斷。因此，支氣管舒張試驗可疑陽性對哮喘的預(yù)測和鑒別診斷具有一定的指導(dǎo)價值，需要引起臨床重視。

綜上所述，呼出氣一氧化氮可以用來診斷哮喘，具有很高的特異度。哮喘患者輕度通氣功能障礙患者FeNO值比中重度通氣功能障礙患者高，說明FeNO可能一定程度與氣流受限相關(guān)，支氣管舒張試驗可疑陽性患者FeNO值較高，同哮喘患者一樣也存在較高的氣道炎癥反應(yīng)，支氣管舒張試驗可疑陽性的患者應(yīng)早關(guān)注，早治療，對避免患者疾病進(jìn)一步進(jìn)展具有非常重要的意義。本研究的研究樣本量不足，僅為青島某三甲醫(yī)院病例代表性不足，仍需大樣本、多中心、前瞻性的臨床研究從而更好的指導(dǎo)臨床。