分時(shí)段遞減輸注羥考酮在肝癌切除患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的應(yīng)用

王 青，周 斌，張 韜，顧小萍

0 引 言

肝癌切除術(shù)通常通過(guò)右肋下反L型大切口進(jìn)行手術(shù)，手術(shù)創(chuàng)傷大，疼痛反應(yīng)強(qiáng)烈，目前術(shù)后鎮(zhèn)痛最常用的方法之一是患者靜脈自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)[1-2]。鹽酸羥考酮注射液同時(shí)激動(dòng)μ受體和κ受體，可有效用于肝癌手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛[3-4]，同時(shí)多項(xiàng)研究表明傳統(tǒng)的恒速背景輸注鎮(zhèn)痛藥物的PCIA方案在術(shù)后早期存在鎮(zhèn)痛不足，可能會(huì)要求更多輸注；由于過(guò)度用藥，還會(huì)出現(xiàn)惡心嘔吐、頭暈頭痛、瘙癢等不良反應(yīng)[4-7]。也有文獻(xiàn)顯示術(shù)后早期輸注較高劑量的阿片類藥物并隨時(shí)間的推移遞減可取得較好的鎮(zhèn)痛效果且不增加不良反應(yīng)，但此類研究并未探討具體適宜的遞減劑量[8-9]。本研究探討分時(shí)段遞減輸注羥考酮鎮(zhèn)痛方案用于開(kāi)腹肝癌切除術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性及適宜遞減速率,為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象選取2017年5月至2019年9月在我院擇期行開(kāi)腹肝癌切除術(shù)的患者125例，年齡18～65歲，體重指數(shù)18～25 kg/m2,美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝硬化Child分級(jí)C級(jí)者；肝臟腫瘤<3 cm或>10 cm者；②術(shù)前患有嚴(yán)重心、肺、腎功能障礙者；③術(shù)前長(zhǎng)期使用非甾體抗炎類、阿片類鎮(zhèn)痛藥者；④有溝通障礙者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)中出血量>1000 mL者、手術(shù)時(shí)間<1 h或>6 h者，術(shù)后拔管時(shí)間>2 h者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：81YY-MZLL-15-01)，患者均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法患者入手術(shù)室后，常規(guī)監(jiān)測(cè)呼吸、心電圖、無(wú)創(chuàng)血壓、脈搏氧飽和度、腦電雙頻指數(shù)(bispectral index,BIS)，開(kāi)放外周靜脈。麻醉誘導(dǎo)前局麻下行右頸內(nèi)靜脈穿刺置管測(cè)中心靜脈壓(CVP)，左橈動(dòng)脈穿刺置管測(cè)動(dòng)脈血壓和動(dòng)脈血?dú)?。麻醉誘導(dǎo)：靜脈推注咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg，丙泊酚1～2 mg/kg，舒芬太尼0.5 μg/kg和順式阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg。3 min后可視喉鏡下行氣管導(dǎo)管插管，麻醉維持：根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)及BIS值(目標(biāo)值40～60)，持續(xù)泵注丙泊酚[(3～6 mg/(kg·h)]和瑞芬太尼[0.2～0.4 μg/(kg·min)]，持續(xù)吸入七氟醚1～1.5MAC，并間斷追加順式阿曲庫(kù)銨維持麻醉。手術(shù)結(jié)束前30 min，停止七氟醚吸入，同時(shí)4組均給予0.1 mg/kg羥考酮作為鎮(zhèn)痛泵負(fù)荷劑量，手術(shù)結(jié)束時(shí)停止丙泊酚和瑞芬太尼泵入，并接電子鎮(zhèn)痛泵(河南駝人)行PCIA。術(shù)后送麻醉恢復(fù)室(PACU)，患者意識(shí)恢復(fù)時(shí)靜脈注射新斯的明2 mg和阿托品0.5 mg 拮抗殘余肌松效應(yīng)，患者呼吸恢復(fù)后拔出氣管導(dǎo)管。

1.3 術(shù)后鎮(zhèn)痛管理及分組在手術(shù)前1 d，指導(dǎo)患者使用電子鎮(zhèn)痛泵。根據(jù)隨機(jī)單盲抽簽法將患者均分為4組：對(duì)照組、20%遞減組(D20%組)、40%遞減組(D40%組)、80%遞減組(D80%組)。4組患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)泵藥物配方均為鹽酸羥考酮注射液10 μg/(kg·mL)+托烷司瓊10 mg+等滲鹽水配至150 mL。鎮(zhèn)痛泵背景輸注參數(shù)：對(duì)照組：術(shù)后48 h輸注速率持續(xù)1.0 mL/h(國(guó)內(nèi)傳統(tǒng)PCIA常用輸注速率)；20%遞減組(D20%組)：初始輸注速率3 mL/h，術(shù)后8 h、24 h分別遞減輸注速率20%，具體為術(shù)后0～8 h輸注速率3 mL/h，8～24 h輸注速率2.4 mL/h,24～48 h輸注速率1.9 mL/h；40%遞減組(D40%組)：初始輸注速率3 mL/h，術(shù)后8 h、24 h分別遞減輸注速率40%，具體為術(shù)后0～8 h輸注速率3 mL/h，8～24 h輸注速率1.8 mL/h,24～48 h輸注速率1.0 mL/h；80%遞減組(D80%組) ：初始輸注速率3 mL/h，術(shù)后8 h遞減輸注速率80%，24 h后無(wú)背景輸注，具體為術(shù)后0～8 h輸注速率3 mL/h，8～24 h輸注速率0.6 mL/h，24～48 h無(wú)背景輸注(輸注速率0.0 mL/h)。4組PCA泵其他設(shè)置參數(shù)：PCA按壓劑量2 mL，鎖定時(shí)間10 min。鼓勵(lì)患者在視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分(visual analogue scale，VAS)>4時(shí)按壓鎮(zhèn)痛泵PCA按鈕輔助鎮(zhèn)痛。鎮(zhèn)痛補(bǔ)救措施：在患者連續(xù)按壓PCA泵按鈕2次無(wú)效的情況下給予補(bǔ)救鎮(zhèn)痛(40 mg帕瑞昔布鈉靜脈注射)。

1.4 觀察指標(biāo)疼痛程度通過(guò)視覺(jué)模擬量表(VAS)評(píng)估，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為0分：無(wú)痛；3分以下:有輕微的疼痛；4～6分：患者疼痛明顯并影響睡眠，但尚能忍受；7～10分：患者有強(qiáng)烈的，難以忍受的疼痛。分別記錄患者術(shù)后4 h、8 h、16 h、24 h、48 h靜息和活動(dòng)(患者咳嗽、翻身、下地行走等)時(shí)VAS評(píng)分。記錄患者術(shù)后0～8 h、8～24 h、24～48 h時(shí)間段內(nèi)最大VAS評(píng)分(指術(shù)后各時(shí)間段內(nèi)所經(jīng)歷的最大疼痛評(píng)分)及鎮(zhèn)痛補(bǔ)救率(指患者疼痛評(píng)分>4分時(shí)按壓PCA按鈕給予輔助鎮(zhèn)痛)。記錄患者48 h內(nèi)鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)及藥物累計(jì)消耗量；觀察患者術(shù)后48 h內(nèi)惡心、嘔吐、頭痛頭暈，呼吸抑制、皮膚瘙癢及尿潴留等不良反應(yīng)發(fā)生情況。48 h后記錄患者對(duì)此次PCIA滿意度評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為5分：非常滿意，4分：滿意，3分：基本滿意，2分：不滿意，1分：非常不滿意。若患者滿意度評(píng)分≤2分，詢問(wèn)患者不滿意原因，統(tǒng)計(jì)出現(xiàn)例數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況和手術(shù)情況比較入選的125例中，2例患者在手術(shù)過(guò)程中出現(xiàn)大出血(>1000 mL)，1例患者手術(shù)時(shí)間>6 h，2例患者術(shù)后拔管時(shí)間>2 h而被剔除。最后，對(duì)120例患者進(jìn)行了研究。4組受試者在年齡、體重、身高、BMI、手術(shù)時(shí)間和PACU拔管時(shí)間方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 鎮(zhèn)痛評(píng)分比較與對(duì)照組比較，術(shù)后4 h、8 h，D20%組、D40%組、D80%組動(dòng)態(tài)及靜態(tài)VAS評(píng)分均顯著降低(P<0.05)；術(shù)后16 h，D20%組、D40%組動(dòng)態(tài)及靜態(tài)VAS評(píng)分均顯著降低(P<0.05)；術(shù)后16 h、24 h，D80%組動(dòng)態(tài)及靜態(tài)VAS評(píng)分均大于其他3組(P<0.05)；術(shù)后24 h，D20%組動(dòng)態(tài)VAS評(píng)分小于對(duì)照組(P<0.05)；術(shù)后48 h，D80%組動(dòng)態(tài)及靜態(tài)VAS評(píng)分大于D20%組(P<0.05)，而D20%組、D40%組、對(duì)照組動(dòng)態(tài)及靜態(tài)VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 術(shù)后不同時(shí)間段最大VAS評(píng)分、鎮(zhèn)痛補(bǔ)救率及48 h鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)、總用藥量比較術(shù)后0～8 h，D20%組、D40%組、D80%組最大VAS評(píng)分、鎮(zhèn)痛補(bǔ)救率相較于對(duì)照組均顯著降低(P<0.05)。術(shù)后8～24 h，D80%組最大VAS評(píng)分相較于其他3組均顯著升高(P<0.05)。術(shù)后24～48 h，4組最大VAS評(píng)分、鎮(zhèn)痛補(bǔ)救率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。4組48 h內(nèi)鎮(zhèn)痛按壓次數(shù)兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，D20%組48 h鎮(zhèn)痛泵總用藥量明顯高于其他3組(P<0.05)，D40%組鎮(zhèn)痛泵總用藥量高于D80%組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表1 各組肝癌切除術(shù)患者一般情況和術(shù)中情況比較

表2 各組肝癌切除術(shù)患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較分)

表3 各組肝癌切除術(shù)患者術(shù)后不同時(shí)間段最大VAS評(píng)分、鎮(zhèn)痛補(bǔ)救率及48 h鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)、總用藥量比較

2.4 術(shù)后不良反應(yīng)和患者的滿意度比較4組患者術(shù)后惡心、嘔吐、頭暈頭痛等其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，4組患者均未出現(xiàn)呼吸抑制，見(jiàn)表4。D40%組術(shù)后48 h鎮(zhèn)痛泵滿意度評(píng)分[(4.4±0.0)分]明顯高于D80%組[(3.4±1.1)分]及對(duì)照組[(3.5±0.9)分]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；D20%組滿意度評(píng)分為[(3.9±1.2)分]。其中對(duì)照組和D80%組不滿意原因主要是疼痛(各有4例因鎮(zhèn)痛不足對(duì)鎮(zhèn)痛泵表示不滿意)，D20%組、D40%組不滿意原因主要是惡心、嘔吐(D20%組有3例、D40%組有1例因惡心、嘔吐較為嚴(yán)重對(duì)鎮(zhèn)痛泵表示不滿意)。

3 討 論

急性術(shù)后疼痛管理對(duì)患者的恢復(fù)至關(guān)重要，目前術(shù)后鎮(zhèn)痛常用的方法是PCIA[10-11]。通常通過(guò)固定速率輸注藥物來(lái)控制疼痛，輸注劑量和速率由臨床醫(yī)師根據(jù)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)預(yù)先設(shè)定，以防止過(guò)量輸注，患者可以根據(jù)他們所經(jīng)歷的疼痛程度通過(guò)按下PCA泵上的按鈕，來(lái)增加輸注劑量增強(qiáng)鎮(zhèn)痛。目前國(guó)內(nèi)傳統(tǒng)PCIA常用背景輸注速率為1～2 mL/h，羥考酮常用背景輸注劑量為0～1 mg/h[10]，故本研究對(duì)照組PCIA背景輸注速率設(shè)定為1 mL/h，其他鎮(zhèn)痛參數(shù)也按照臨床常用方案設(shè)置，結(jié)果顯示此鎮(zhèn)痛方案對(duì)于肝癌患者術(shù)后早期存在明顯鎮(zhèn)痛不足(術(shù)后4 h、8 h動(dòng)態(tài)VAS評(píng)分>4分)。有研究顯示開(kāi)腹手術(shù)未用PCIA患者術(shù)后第1天疼痛最為劇烈，并于于術(shù)后8 h左右達(dá)到高峰，第2天后逐漸減輕[12]。這一發(fā)現(xiàn)與劉輝[13]在肝膽外科手術(shù)患者術(shù)后疼痛發(fā)生情況的研究中觀點(diǎn)一致。不少肝癌手術(shù)患者因?yàn)閾?dān)心疼痛帶來(lái)的各種不良反應(yīng)，常能忍則忍，備受疼痛煎熬，而疼痛一旦變成慢性，治療將更加困難[14]。因此，早期完善的鎮(zhèn)痛十分必要，故我們需要在手術(shù)后1～8 h進(jìn)行強(qiáng)化鎮(zhèn)痛，這是疼痛達(dá)到最大點(diǎn)的時(shí)候。連同初步研究的結(jié)果顯示為將肝癌患者術(shù)后早期鎮(zhèn)痛不足的比率降低至20%以下，初始輸注速率必須比對(duì)照組高3倍，此結(jié)果與Kim等[8]在腹腔鏡全子宮切除術(shù)后分時(shí)遞減輸注芬太尼鎮(zhèn)痛的研究一致，該研究顯示通過(guò)提高PCIA早期背景輸注劑量同時(shí)分時(shí)段遞減的輸注方式可實(shí)現(xiàn)更加滿意的鎮(zhèn)痛效果。但該研究并未研究背景輸注劑量的適宜遞減速率。因此，本研究將試驗(yàn)組初始輸注速率選擇為3 mL/h[羥考酮0.03 mg/(kg·h)]，并于術(shù)后8 h和24 h相應(yīng)遞減，為找到適宜的遞減速率設(shè)計(jì)了3組遞減速率，分別為各時(shí)間點(diǎn)遞減20%、40%及80%。

本研究結(jié)果顯示，相對(duì)于對(duì)照組，試驗(yàn)組(D20%、D40%、D80%)患者術(shù)后4 h、8 h VAS評(píng)分顯著降低，且術(shù)后8 h內(nèi)最大VAS評(píng)分及鎮(zhèn)痛補(bǔ)救率顯著降低，說(shuō)明試驗(yàn)組患者術(shù)后早期的鎮(zhèn)痛效果均優(yōu)于對(duì)照組。當(dāng)3個(gè)試驗(yàn)組于術(shù)后8 h首次遞減輸注速率后發(fā)現(xiàn)，D80%組由于遞減的速率過(guò)大，背景輸注劑量過(guò)低而導(dǎo)致術(shù)后8～24 h存在明顯鎮(zhèn)痛不足(16 h、24 hVAS評(píng)分顯著增高，術(shù)后8～24 h內(nèi)最大VAS評(píng)分增高)。而D20%組及D40%組于術(shù)后8～24 h時(shí)間段鎮(zhèn)痛效果依然優(yōu)于對(duì)照組。

較大的背景輸注速率用于術(shù)后早期是否會(huì)增加鎮(zhèn)痛藥物用量？本研究結(jié)果表明，只有D20%組由于一直保持較高的背景輸注速率48 h總用藥量明顯高于其他3組。對(duì)照組、D40%組患者雖然背景劑量不同，但羥考酮總體消耗量并無(wú)顯著差異。本研究48 h鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)，對(duì)照組明顯大于D40%組，這可能是由于D40%組患者在術(shù)后早期可以得到充足鎮(zhèn)痛，PCA按壓劑量較??；而對(duì)照組雖然術(shù)后早期背景輸注速率小于D40%組，但由于鎮(zhèn)痛明顯不足，因而PCA按壓劑量更大。

惡心和嘔吐是PCIA常見(jiàn)的不良反應(yīng)，阿片類藥物刺激髓質(zhì)中的化學(xué)感受器觸，引起惡心和嘔吐，另外，惡心和嘔吐可能會(huì)加重切口疼痛，從而降低患者的總體滿意度[15]。在本研究中4組之間未發(fā)現(xiàn)惡心嘔吐發(fā)生率的顯著差異，這可能與病例數(shù)較少有關(guān)；但D20組中有7例患者出現(xiàn)惡心，4例患者出現(xiàn)嘔吐，發(fā)生率均最高，可能與持續(xù)的高劑量輸注羥考酮有關(guān)[9]。D40%組鎮(zhèn)痛泵總體滿意度最高，其中對(duì)照組及D80%不滿意原因主要是疼痛，各有4例患者抱怨疼痛處理不足，而D20%、D40%組患者未對(duì)鎮(zhèn)痛表示不滿意，不滿意的主要原因是惡心嘔吐。術(shù)后鎮(zhèn)痛中阿片類藥物最危險(xiǎn)的不良反應(yīng)是呼吸抑制，雖然3個(gè)試驗(yàn)組早期的背景輸注速率是對(duì)照組的3倍，同時(shí)D20%組持續(xù)保持較高的背景輸注速率，但3組均未出現(xiàn)呼吸抑制。

綜上所述，與常規(guī)的小劑量恒速背景輸注PCIA相比，以0.03 mg/(kg·h)速率起始輸注羥考酮并于術(shù)后8 h、24 h分別遞減40%的PCIA鎮(zhèn)痛方案可有效用于肝癌術(shù)后鎮(zhèn)痛，提高患者滿意度，且不增加術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物用量及不良反應(yīng)發(fā)生率。同時(shí)本研究存在一定局限性：首先，由于肝癌發(fā)病率男性明顯高于女性，故本次病例收集男性居多，而性別差異可影響術(shù)后鎮(zhèn)痛評(píng)分及惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率[16-17]，此鎮(zhèn)痛方案可否推廣到其他手術(shù)患者中有待進(jìn)一步研究；其次，本研究的樣本量不足以確定對(duì)照組和3個(gè)遞減組在不良反應(yīng)發(fā)生率上的差異，需要對(duì)更大樣本量進(jìn)一步研究；第三，本研究并未探討與更高劑量恒速背景輸注鎮(zhèn)痛模式相比，分時(shí)段遞減是否會(huì)降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，需要今后進(jìn)一步研究。