ACE2介導(dǎo)2019-nCoV感染在COVID-19中致ALI的最新臨床研究

高琴 張萍 宋曉暉 陳健 張治 焦文錦 楊摯 孫其斌 白海淵

（蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州，730000）

1 ACE2 的結(jié)構(gòu)

ACE2 是一種含鋅元素的蛋白酶，為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的同源物，由805 個(gè)氨基酸構(gòu)成的Ⅰ型跨膜蛋白。有2個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域,分別為氨基酸末端催化結(jié)構(gòu)域和羥基末端結(jié)構(gòu)域。ACE2 的基因編碼位于X 染色體-Xp22.2。最初在人體心、腎、睪丸組織中表達(dá)，后研究發(fā)現(xiàn)在肺、腦和消化道中廣泛表達(dá)。在肺組織中主要分布于Ⅱ型肺泡細(xì)胞，少量分布于Ⅰ型肺泡細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。

2 ACE2 的功能

2.1 蛋白酶功能ACE2 屬金屬蛋白酶，具有蛋白裂解功能。其活性機(jī)構(gòu)域暴露于細(xì)胞表面，有利于催化循環(huán)中的多肽，可裂解血管緊張素Ⅰ（AngiotensinⅠ, AngⅠ）生成無活性的Ang1~9肽。ACE2 還可將AngⅡ代謝成Ang1~7 肽，與一種G 蛋白偶聯(lián)受體-Mas 結(jié)合，產(chǎn)生與ACE/AngⅡ/AT1R 通道激活相反的擴(kuò)血管、抗細(xì)胞增生等作用。

2.2 非蛋白酶依賴功能ACE2 還具有重要的生物學(xué)功能。2003年ACE2 被定為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（Severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV）的受體，介導(dǎo)了病毒的感染與傳播，且不依賴于ACE2 的蛋白酶活性[3]。若SARS-CoV 經(jīng)受體ACE2 連接后，其ACE2 的細(xì)胞外部分被裂解，而跨膜部分向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，介導(dǎo)病毒顆粒與宿主進(jìn)一步融合。

3 ACE2 介導(dǎo)2019-nCoV 感染

大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，2019-nCoV 與SARS-CoV 整個(gè)棘突的S 蛋白三聚體編碼序列相似度為78%~80%，受體結(jié)合域（RBD）相似度75%~77%，受體結(jié)合子（RBM）相似度為53%~55%[4]。根據(jù)ACE2為SARS-CoV 的受體，結(jié)合2019-nCoV 與SARS-CoV 之間具有高度相似的病毒棘突蛋白基因編碼序列，提示2019-nCoV 的受體依然是ACE2。近日，西湖大學(xué)生命科學(xué)院博士后鄢仁鴻等通過解析2019-nCoV 細(xì)胞受體的空間結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，ACE2 的全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)為2019-nCoV 和SARS-CoV 的共同受體。2019-nCoV 棘突的S 蛋白與細(xì)胞表面的ACE2 受體結(jié)合，病毒介入細(xì)胞內(nèi)并以細(xì)胞內(nèi)的分子為原料，通過化學(xué)反應(yīng)釋放毒素而致病。

4 ACE2 介導(dǎo)2019-nCoV 感染致ALI 的機(jī)制

4.1 RAAS 在ALI 病理生理機(jī)制中的作用ARDS 是ALI 中最為嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)形式，病理表現(xiàn)為炎癥導(dǎo)致彌漫性肺泡毛細(xì)血管損傷，微血管通透性增加，滲出大量富含蛋白質(zhì)的液體，合并中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞充滿肺泡腔，導(dǎo)致肺水腫和透明膜形成，伴肺泡出血。最新研究結(jié)果顯示，感染2019-nCoV 的患者體內(nèi)AngⅡ水平明顯高于對(duì)照組，即AngⅡ水平與病毒滴度和肺損傷程度之間呈線性相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，ACE 基因I/D 多態(tài)性與ARDS易感性相關(guān)，ARDS 患者中D/D 基因型較正常人群高，且死亡率大于I/I 基因型等。上述研究結(jié)果表明，ACE/AngⅡ/AT1 受體介導(dǎo)ALI 的致病過程。

4.2 ACE2 通過ACE/AngⅡ/AT1R 與ACE2/Ang1~7/Mas 失衡加重ALI試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)吸入酸性氣體和誘導(dǎo)敗血癥來模擬ALI，結(jié)果ACE2 基因敲除小鼠比正常小鼠對(duì)ALI 的臨床與病理表現(xiàn)更加明顯，死亡率更高。隨后將重組人ACE2（rhuACE2）分別注入ACE2 敲除小鼠和小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rhuACE2 可減輕酸性氣體對(duì)兩種小鼠肺臟的損傷程度，但降低了肺臟AngⅡ的表達(dá)，經(jīng)應(yīng)用AT1R 可減輕ACE2 敲除小鼠ALI 的發(fā)生等。上述研究提示，2019-nCoV 感染可使體內(nèi)ACE2 表達(dá)減少，從而導(dǎo)致ALI 的發(fā)生。

5 總結(jié)

由于2019-nCoV 和SARS-CoV 的生物結(jié)構(gòu)具有高度的同源性，且ACE2 作為人體內(nèi)RAAS 重要的酶，為兩種病毒的共同受體，隨表達(dá)的增加介導(dǎo)2019-nCoV 的感染，使機(jī)體免疫系統(tǒng)失調(diào)，釋放大量的白介素-1 等形成“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，高度促炎細(xì)胞CCR4+ CCR6+ Th17 增加，從而彌漫性肺泡損傷致肺泡腔內(nèi)滲出富含蛋白質(zhì)的液體，伴水腫和透明膜形成等病理表現(xiàn)。故對(duì)于2019-nCoV 的感染引起ACE/ACE2 紊亂致ALI 的患者，通過抑制AngⅡ可成為改善ALI 的重要干預(yù)策略。