姜黃素抗動(dòng)脈粥樣硬化研究進(jìn)展

何飛燕 黃芳

( 中國(guó)藥科大學(xué)中藥學(xué)院中藥藥理與中醫(yī)藥學(xué)系 江蘇 南京 211198）

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是一種慢性進(jìn)行性疾病，其病理過(guò)程極為復(fù)雜，至今為止仍然沒(méi)有確定其病因及發(fā)病機(jī)制，目前關(guān)于AS 的病因較為一致的看法是因脂質(zhì)代謝紊亂、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、平滑肌細(xì)胞激活等多種機(jī)制相互作用，最終導(dǎo)致斑塊破裂，血栓形成，造成嚴(yán)重的心血管疾病[1]。

姜黃是姜科姜黃屬植物姜黃（Curcuma longa L.）的干燥根莖，原產(chǎn)于印度，被稱(chēng)為“印度藏紅花”和“黃金香料”[2]。近年來(lái)研究表明，姜黃素是姜黃的主要活性成分之一[3]。姜黃素的藥理作用被廣泛研究，打開(kāi)了姜黃素多重藥效研究的大門(mén)，其多重藥效主要表現(xiàn)為抗炎、抗纖維化、抗氧化、抗抑郁、抑制腎囊泡形成、抗腫瘤以及抗血管疾病等[4-5]。本文通過(guò)總結(jié)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)姜黃素抗AS 的研究進(jìn)行整理，以期為姜黃素臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1.姜黃素抗AS 作用

1.1 姜黃素對(duì)脂質(zhì)代謝的作用

脂質(zhì)代謝異常是AS 最重要的危險(xiǎn)因素。LDL 低密度脂蛋白（LDL）在大中型動(dòng)脈血管的累積導(dǎo)致慢性炎癥和AS 斑塊初步形成。脂質(zhì)在血管內(nèi)皮留滯，引起局部動(dòng)脈血管壁產(chǎn)生免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致AS 的發(fā)生[6]。

大量研究表明，姜黃素可降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和總甘油三酯（TG），升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，從而改善機(jī)體脂質(zhì)代謝異常[7]。Jang 等[8]發(fā)現(xiàn)姜黃素能顯著提高AS 模型倉(cāng)鼠HDL-C 與TC 的比例，降低血漿中TG 和游離脂肪酸水平。同時(shí)，Shin 等[7]實(shí)驗(yàn)表明姜黃素不僅顯著降低模型小鼠血漿TC、LDL-C、載脂蛋白B 和TG 濃度，而且提高HDL-C/TC和載脂蛋白B/載脂蛋白A1 比例。此外，給予動(dòng)脈粥樣硬化家兔姜黃素治療后，其血漿LDL-C、脂蛋白（a）肝臟膽固醇和肝臟載脂蛋白B mRNA 濃度顯著降低[9]。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明姜黃素可增加cAMP 水平，通過(guò)cAMP/PKA/CREB 信號(hào)通路改善機(jī)體脂質(zhì)代謝平衡，發(fā)揮抗AS 作用[10]。

1.2 姜黃素對(duì)單核/巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

單核/巨噬細(xì)胞在AS 發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。調(diào)控炎性單核/巨噬細(xì)胞活性是防治AS 的重要策略之一。AS 中泡沫細(xì)胞膽固醇的累積主要是由于巨噬細(xì)胞對(duì)LDL 過(guò)度的攝取以及膽固醇外排受損所致。清道夫受體（SRs）中SR-A 和CD36 是參與氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）攝取的兩個(gè)重要蛋白；而細(xì)胞內(nèi)膽固醇的排出則主要依靠膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（RCTs），包括SR-B1 以及ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1（ABCA1）和G1（ABCG1）[11-12]。因此，泡沫細(xì)胞中膽固醇含量主要通過(guò)SRs 和RCTs 調(diào)節(jié)。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，姜黃素通過(guò)加速SR-A 的降解，抑制膽固醇攝??；同時(shí)上調(diào)LXR-α（Calmodulin-liver X receptor α）水平進(jìn)而增加ABCA1 的表達(dá)，促進(jìn)膽固醇排出，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)。研究表明姜黃素治療明顯減少AS 小鼠病變區(qū)域，降低IL-6、TNF-α 等炎性因子，上調(diào)ABCA1、ABCG1 和SR-B1 的表達(dá)，降低SR-A 水平，緩解血脂異常[13]。

缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α，Hypoxia inducible factor-1α）是細(xì)胞應(yīng)對(duì)低氧時(shí)一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，AS 缺氧病變部位HIF-1α 過(guò)表達(dá)引起炎癥和血管新生加劇AS[14]。姜黃素能夠通過(guò)ERK 信號(hào)通路抑制缺氧誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞HIF-1α 水平，同時(shí)抑制VEGF、血紅素加氧酶1（HMOX1）、ROS和血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）的表達(dá)抑制巨噬細(xì)胞激活和細(xì)胞炎癥[15]。

NLRP3 炎性小體由NLRP3、 凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain，ASC）和caspase-1 組成，在巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)中起重要作用。姜黃素可以顯著抑制TNF-α 誘導(dǎo)的人血管內(nèi)皮細(xì)胞中NLRP3 炎性小體的表達(dá)、caspase-1 的活化以及IL-1β 的分泌[16]。此外，Kong 等[17]證實(shí)姜黃素能夠通過(guò)抑制佛波醇酯(PMA)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中TLR4/MyD88/NF-kB 和P2X7R 信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)下調(diào)NLRP3 炎性小體表達(dá)。

基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）能夠調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活動(dòng)，如細(xì)胞接觸、組織重塑、細(xì)胞遷移等。細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子(extracellular matrix metalloproteinase inducer，EMMPRIN)是一種細(xì)胞表面的糖蛋白，與斑塊破裂密切相關(guān)[18]。單核/巨噬細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的MMP-9 和EMMPRIN 是導(dǎo)致AS斑塊發(fā)展和失穩(wěn)的重要原因[19]。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，姜黃素通過(guò)抑制 PMA (phorbol 12-myristate 13-acetate)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中JNK、p38 和ERK 的激活，調(diào)節(jié)AMPK-MAPK 和PKC 信號(hào)通路，降低MMP-9、MMP-13 和EMMPRIN 的表達(dá)[20]。

1.3 姜黃素對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用

血管內(nèi)皮是一個(gè)巨大的旁分泌系統(tǒng)，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、血管張力、凝血活性以及血小板和白細(xì)胞相互作用。內(nèi)皮細(xì)胞功能缺陷時(shí)，粘附因子相關(guān)基因表達(dá)升高，導(dǎo)致白細(xì)胞緊密粘附于內(nèi)皮組織，進(jìn)而浸潤(rùn)血管壁，從而導(dǎo)致AS 的發(fā)生[21]。

體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，姜黃素主要通過(guò)miR-126 抑制PI3K/AKT 和JAK2/STAT5 信號(hào)通路的激活，抑制HMEC-1 細(xì)胞遷移，降低基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、MMP-9 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的蛋白水平從而改善內(nèi)皮細(xì)胞損傷，發(fā)揮抗AS 作用；家兔AS 動(dòng)物模型則進(jìn)一步確認(rèn)姜黃素能夠顯著減少AS 病變區(qū)域面積，提高miR-126 水平，下調(diào)VEGF、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1/2（VEGFR1/2）、MMP-2 和MMP-9 的蛋白水平[22]。

Coban 等[23]對(duì)ApoE-/-小鼠主動(dòng)脈的轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)姜黃素可改變與細(xì)胞粘附、跨內(nèi)皮遷移以及細(xì)胞骨架重構(gòu)等相關(guān)基因的表達(dá)，顯著減緩AS 進(jìn)程。進(jìn)一步研究顯示姜黃素主要是通過(guò)誘導(dǎo)HO-1 蛋白過(guò)表達(dá)保護(hù)血管內(nèi)皮[24]。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，姜黃素可以抑制PM2.5 誘導(dǎo)的HMEC-1 的凋亡和caspase-3 活性，降低oxLDL、TNF-α、IL-8、細(xì)胞間粘附因子-1（ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）的表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)；其分子機(jī)制與抑制NF-κB 磷酸化相關(guān)[25]。

1.4 姜黃素對(duì)腸道屏障功能的保護(hù)作用

腸道菌群失調(diào)可影響代謝和免疫系統(tǒng)導(dǎo)致代謝失調(diào)和炎癥反應(yīng)，當(dāng)腸道屏障功能受損時(shí)，腸道細(xì)菌及其產(chǎn)生的多種促炎因子如肽聚糖、脂蛋白、鞭毛和脂多糖（LPS）等進(jìn)入機(jī)體，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，刺激單核細(xì)胞的氧化代謝，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，促進(jìn)AS 的發(fā)展[26]。

Ghosh 等[27]對(duì)高脂飼養(yǎng)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可顯著降低其血漿LPS 水平，降低腸道通透性，減少AS 斑塊面積，改善葡萄糖耐受不良和AS。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明姜黃素能夠恢復(fù)腸腔堿性磷酸酶（IAP）活性，提高緊密連接蛋白ZO-1 和Claudin-1 的表達(dá)，改善AS 等慢性炎癥疾病[28]。姜黃素可以上調(diào)黏液層中酸性黏蛋白[29]，同時(shí)姜黃素也能夠改善腸粘膜屏障的完整性和免疫狀態(tài)[30]。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明姜黃素能夠顯著降低LPS 誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞IL-1β 水平，繼而抑制p38 MAPK 信號(hào)通路，進(jìn)而阻斷緊密連接蛋白的磷酸化[31]，并增加腸道抗菌肽的表達(dá)[32]。因此，姜黃素可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸屏障功能障礙改善AS 等慢性炎性疾病。

2.小結(jié)與展望

AS 是多種心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。姜黃素作為一種天然多酚類(lèi)化合物，在抗AS 治療中占有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。綜上所述，姜黃素可以降低LDL-C 水平，提高HDL-C 水平，抑制脂質(zhì)代謝異常。同時(shí)，姜黃素也可調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞功能，抑制單核/巨噬細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)的過(guò)度攝取，促進(jìn)膽固醇排出，減少泡沫細(xì)胞形成，穩(wěn)定AS 斑塊。并且姜黃素能夠穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能，抑制血管通透性病理性升高，抑制白細(xì)胞粘附，減輕血管炎癥反應(yīng)。此外，姜黃素還可以提高腸道屏障功能，抑制由于腸道微生物及LPS 等代謝產(chǎn)物進(jìn)入機(jī)體而誘發(fā)的AS 等代謝性疾病。進(jìn)一步的機(jī)制研究顯示姜黃素抗AS 作用主要與調(diào)節(jié)PI3K/AKT、JAK2/STAT5、cAMP/PKA/CREB、NF-κB 和MAPK 等信號(hào)通路密切相關(guān)。以上研究均說(shuō)明姜黃素在抗動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中具有全方位、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，為姜黃素在抗動(dòng)脈粥樣硬化方面的臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)，相信隨著研究的不斷深入，姜黃素在動(dòng)脈粥樣硬化的治療上將得到進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)，發(fā)揮更大的臨床作用。