右美托咪定在圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙防治中的研究進(jìn)展

賈謎謎,閆琪,馬尚文,閻文軍,3

(1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,甘肅 蘭州730000;2寧夏醫(yī)科大學(xué)研究生院,寧夏 銀川 750000;3甘肅省人民醫(yī)院麻醉手術(shù)科,甘肅 蘭州 730000)

中國(guó)社會(huì)老齡化趨勢(shì)嚴(yán)峻,2050年我國(guó)60歲以上老年人口將超過(guò)4億[1],隨著老齡化社會(huì)的到來(lái),圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙(perioperative neurocognitive disorders,PND)成為圍術(shù)期醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)。PND被用來(lái)描述術(shù)前和術(shù)后12月內(nèi)發(fā)生的所有神經(jīng)認(rèn)知功能紊亂,包括先前的術(shù)后譫妄(postoperative delirium,POD)和術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postperative cognitve dysfunction,POCD)。據(jù)以往研究顯示[2],60歲以上手術(shù)患者有50%發(fā)生POCD,老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)POD的發(fā)生率為4%～53%,POD每持續(xù)48 h患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)將增加10%～20%[3]。PND嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康,影響患者的生活和生命質(zhì)量,是目前亟待解決的科學(xué)問(wèn)題。右美托咪定(dexmedetomidine,Dex)是一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑,因其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮,且無(wú)呼吸抑制作用廣泛應(yīng)用于臨床麻醉。近年來(lái),Dex在PND中的保護(hù)作用引起學(xué)者們的廣泛關(guān)注;Dex通過(guò)抑制炎癥反應(yīng),減輕應(yīng)激反應(yīng),促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生,改善神經(jīng)元凋亡等發(fā)揮重要作用。本文就Dex防治POD和POCD的作用及機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 Dex與POD

POD被定義為術(shù)后7 d內(nèi)或者出院前發(fā)生的一種急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,以注意力不集中和思維混亂為其主要特征,目前病理生理機(jī)制未明。心臟手術(shù)患者POD的發(fā)生率為57%[4],非心臟手術(shù)POD的發(fā)生率為13%～50%[5]?；颊咦陨淼囊蛩?如年齡、受教育程度、易感性、合并癥,醫(yī)源性的因素,如手術(shù)麻醉、睡眠剝奪、膀胱導(dǎo)尿管都與POD的發(fā)生相關(guān)。POD延長(zhǎng)住院時(shí)間,增加醫(yī)療費(fèi)用,加劇認(rèn)知功能惡化,如治療不及時(shí),可導(dǎo)致癡呆,甚至增加死亡率。

我們回顧了Dex對(duì)POD的防治作用,尤其是Dex應(yīng)用于患者術(shù)后入重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)后POD的防治。在Dex應(yīng)用于非心臟手術(shù)POD防治中的研究發(fā)現(xiàn),非心臟手術(shù)后入ICU的老年患者術(shù)后早期接受Dex治療,可降低POD的發(fā)生率,提高術(shù)后6個(gè)月、1年和2年的生存率,改善患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量[6]。Su等[7]研究發(fā)現(xiàn)老年患者術(shù)后在ICU預(yù)防性低劑量、長(zhǎng)時(shí)間輸注Dex可明顯改善POD的發(fā)生;研究發(fā)現(xiàn),與安慰劑組相比,從手術(shù)結(jié)束入ICU到術(shù)后第1天8:00接受靜脈輸注Dex 0.1 μg/(kg·h)可顯著降低術(shù)后POD發(fā)生率(9%vs23%)。Lee等[8]研究證明Dex劑量及輸注時(shí)間在預(yù)防POD中的重要性。研究結(jié)果表明,與手術(shù)結(jié)束前15 min輸注1 μg/kg負(fù)荷量的Dex相比,麻醉誘導(dǎo)至手術(shù)結(jié)束輸注1 μg/kg負(fù)荷量及0.2～0.7 μg/(kg·h)維持量的Dex在改善POD的發(fā)生率(9.5%vs18.4%)和持續(xù)時(shí)間[(2.0±0.5) dvs(2.3±0.6) d]方面效果更顯著。然而,Deiner和Kim等[9-10]研究均發(fā)現(xiàn)術(shù)中使用Dex并不能預(yù)防POD的發(fā)生。兩項(xiàng)研究術(shù)中試驗(yàn)組輸注Dex的劑量為0.5 μg/(kg·h),對(duì)照組均為生理鹽水。其中一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[9],術(shù)中輸注Dex即不能預(yù)防POD的發(fā)生(12.2%vs11.4%),也不能改善術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月的認(rèn)知功能。另一項(xiàng)研究證明[10],術(shù)中使用Dex躁動(dòng)的發(fā)生率降低(13%vs35%),但2組POD的發(fā)生率無(wú)明顯差異(15%vs15%)。術(shù)中的細(xì)胞因子和兒茶酚胺結(jié)果可能解釋這一現(xiàn)象。盡管術(shù)中輸注Dex可以降低所有的促炎和抗炎因子,但其對(duì)IL-10的抑制作用遠(yuǎn)大于其他細(xì)胞因子,最終導(dǎo)致Dex不能發(fā)揮抗炎作用。此外,也有少量的研究報(bào)道了非心臟手術(shù)后Dex治療譫妄的臨床效果。Choi等[11]研究發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后入ICU后發(fā)生譫妄的患者接受0.3 μg/(kg·h)的Dex治療顯著降低了患者ICU總住院時(shí)間和譫妄發(fā)生后ICU停留時(shí)間。非心臟手術(shù)中Dex的用藥時(shí)機(jī)與其預(yù)防POD的臨床效果密切相關(guān),Dex防治POD的合適劑量、用藥時(shí)長(zhǎng)有待進(jìn)一步深入研究。

另一方面,Dex用于心臟手術(shù)POD的防治。心臟手術(shù)患者圍手術(shù)期輸注Dex顯著降低了譫妄的發(fā)生率(5.46%vs7.42%)[12]。Park等[13]研究發(fā)現(xiàn),與瑞芬太尼對(duì)照組相比,心肺轉(zhuǎn)流術(shù)后患者在冠心病加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房使用Dex顯著降低了POD的發(fā)生率(8.96%vs22.67%)。Subramaniam等[14]一項(xiàng)研究將120名冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting,CABG)的患者隨機(jī)分組,發(fā)現(xiàn)術(shù)后使用Dex組,術(shù)后48 h阿片類(lèi)藥物的消耗量有所下降,但在POD的發(fā)生率、嚴(yán)重程度或持續(xù)時(shí)間方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。值得注意的是Dex對(duì)心臟手術(shù)患者譫妄和認(rèn)知的影響,還需要在更大的隊(duì)列中進(jìn)一步研究。

此外,Dex用于防治兒童POD效果顯著,Dex應(yīng)用以低劑量為主。研究發(fā)現(xiàn),3～14歲接受扁桃體切除術(shù)的兒童患者,麻醉誘導(dǎo)后10 min內(nèi)輸注50 mL含1 μg/kg Dex的生理鹽水,顯著降低患兒入麻醉護(hù)理單元20、30 min出現(xiàn)POD的頻率(16.1%vs48.3%,12.9%vs41.4%)和嚴(yán)重程度[15]。

在POD的基礎(chǔ)研究方面,由于缺乏POD的動(dòng)物模型,POD的病理生理學(xué)研究仍處于起步階段,Dex預(yù)防/治療POD的機(jī)制也少有報(bào)道。Dex防治POD的臨床研究以Dex預(yù)防POD多見(jiàn)。此外,目前Dex防治POD的臨床研究由于樣本量、用藥時(shí)機(jī)、持續(xù)泵注時(shí)間、劑量、對(duì)照組選擇等不同而導(dǎo)致研究結(jié)果多樣化。近期,新的指南提出POD需隨訪至術(shù)后7 d或出院前[16];下一步的研究應(yīng)在考慮以上因素的前提下,需要大樣本、多中心的臨床研究進(jìn)一步明確Dex用于防治POD的安全性和有效性;同時(shí)也需要?jiǎng)游锬Ｐ吞剿鱌OD的發(fā)生機(jī)制。

2 Dex與POCD

POCD是老年人術(shù)后常見(jiàn)的神經(jīng)并發(fā)癥,多重因素參與其發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。術(shù)后7 d POCD發(fā)生率為28.5%,3個(gè)月發(fā)生率為9.9%[17]。POCD影響患者的生活質(zhì)量,加重家庭負(fù)擔(dān),占用醫(yī)療資源,給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的壓力和負(fù)擔(dān)。目前臨床上尚無(wú)防治POCD的有效藥物。Dex因其抗炎、腦保護(hù)作用而被應(yīng)用于POCD的預(yù)防和治療。

Dex用于成人和老年人POCD的預(yù)防。Xu等[18]研究報(bào)道了接受原位肝移植手術(shù)的患者,接受負(fù)荷劑量1 μg/kg的Dex治療10 min,隨后在手術(shù)結(jié)束前以0.3 μg/(kg·h)維持量注射,與生理鹽水對(duì)照組相比,Dex組POCD發(fā)生率明顯降低(P<0.05)。Dex組β-淀粉樣蛋白和tau蛋白水平在手術(shù)結(jié)束時(shí)、術(shù)后1 d、7 d低于對(duì)照組相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)。年齡是POCD確定的發(fā)病高危因素。麻醉誘導(dǎo)前給予Dex 0.5 μg/kg,術(shù)中以0.5、0.8 μg/(kg·h)的速率輸注能降低老年患者腹腔鏡下結(jié)直腸癌手術(shù)術(shù)后早期POCD的發(fā)生率。其中以0.5 μg/(kg·h)的速率輸注Dex效果好且副作用少[19]。Dex在老年患者白內(nèi)障手術(shù)[20]、腹腔鏡卵巢囊腫切除術(shù)[21]的應(yīng)用也有此效果。發(fā)表在Anaesthesia的一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了接受胃腸開(kāi)腹術(shù)的老年患者術(shù)中注射Dex是否會(huì)影響術(shù)后6個(gè)月的認(rèn)知,研究發(fā)現(xiàn),與生理鹽水對(duì)照組相比,Dex可降低術(shù)后3 d和7 d認(rèn)知功能障礙發(fā)生率(15%vs24%;12%vs18%);減輕術(shù)后1個(gè)月的認(rèn)知障礙(17%vs25%),但在術(shù)后3、6個(gè)月沒(méi)有此效應(yīng)[22]。可見(jiàn),Dex對(duì)POCD的防治效果與POCD的發(fā)生時(shí)機(jī)有關(guān)。

另一方面,Dex用于兒童POCD的預(yù)防和治療。研究發(fā)現(xiàn),兒童全麻手術(shù)誘導(dǎo)前使用Dex可以改善POCD的發(fā)生率,而這與血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific endase,NSE)和IL-6水平有關(guān)[23]。不同于以往的研究,Han等[24]研究了Dex治療POCD的效果,他們的研究納入了186名6～12歲扁桃體切除術(shù)后出現(xiàn)POCD的兒童,發(fā)現(xiàn)Dex通過(guò)增加血漿皮質(zhì)醇含量、減少I(mǎi)L-1β、TNF-α的表達(dá)改善了兒童扁桃體術(shù)后的認(rèn)知損害。綜上所述,Dex應(yīng)用于成人和兒童POD預(yù)防的效果顯著,但目前關(guān)于Dex治療POCD的研究鮮有報(bào)道。

在基礎(chǔ)研究中,Dex通過(guò)不同途徑的反應(yīng)機(jī)制在POCD中發(fā)揮著保護(hù)作用。第一,Dex通過(guò)抑制神經(jīng)毒性、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生發(fā)揮保護(hù)作用。Ying等[25]研究發(fā)現(xiàn),體外循環(huán)術(shù)前,POCD+Dex組老年大鼠接受50 μg/kg Dex治療,與POCD組老年大鼠相比,Dex可通過(guò)影響腦脊液、海馬和前額葉皮質(zhì)中β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein,Aβ)、磷酸化tau蛋白和突觸后致密區(qū)蛋白95(PSD95)的表達(dá),提高老年大鼠體外循環(huán)手術(shù)后的學(xué)習(xí)、記憶、適應(yīng)能力和認(rèn)知能力。也有研究發(fā)現(xiàn)[26],Dex可以通過(guò)調(diào)控神經(jīng)發(fā)生改善POCD,Dex對(duì)大鼠海馬BDNF、p-CERB/CERN、PKA的上調(diào)調(diào)節(jié)作用以及p-P38-MAPK的降低可能是其發(fā)生的機(jī)制之一。其中,cAMP-PKA-CREB信號(hào)通路與突觸可塑性和記憶發(fā)育密切相關(guān)。

第二,Dex通過(guò)調(diào)控凋亡信號(hào)通路發(fā)揮腦保護(hù)作用?？沟蛲龅鞍着c促凋亡蛋白表達(dá)變化可能與POCD的發(fā)生相關(guān)。Xiong等[27]研究發(fā)現(xiàn)壓力條件下,松弛素-3大量表達(dá)產(chǎn)生神經(jīng)毒性,刺激c-fos的過(guò)度表達(dá),誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元凋亡,從而產(chǎn)生POCD;而Dex通過(guò)抑制海馬松弛素-3和c-fos的過(guò)度表達(dá),下調(diào)促凋亡蛋白Fas、caspase-8、caspase-9的表達(dá),上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)而明顯減少了POCD的發(fā)生;但研究未能明確Dex調(diào)控松弛素-3釋放的確切方式。

第三,Dex通過(guò)調(diào)控膽堿能信號(hào)通路發(fā)揮腦保護(hù)作用。Zhu等[28]研究發(fā)現(xiàn)了Dex預(yù)防POCD的發(fā)生可能與膽堿能抗炎信號(hào)通路的激活相關(guān),Dex預(yù)處理顯著降低了炎性反應(yīng),同時(shí)減輕了海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)表達(dá),而在阻斷迷走神經(jīng)或使用α-7煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑(α7nAChR)后這一反應(yīng)消失。

最后,Dex通過(guò)抑制丙泊酚對(duì)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)的激活作用,抑制細(xì)胞凋亡,進(jìn)而改善丙泊酚引起大鼠的認(rèn)知功能損害[29]。除此之外,SIRT1信號(hào)通路[30]、高遷移率族蛋白B1[31]、Micro RNA[32]也被報(bào)道參與了Dex減輕認(rèn)知功能減退的過(guò)程。

目前Dex防治POCD的機(jī)制尚未闡明,未來(lái)POCD發(fā)病機(jī)制的闡明將會(huì)有助于明確Dex防治POCD機(jī)制。新的指南建議由PND代替POCD,臨床研究隨訪時(shí)間由之前的術(shù)后7 d,1個(gè)月延長(zhǎng)至術(shù)后12個(gè)月甚至更長(zhǎng),隨訪內(nèi)容也有所增加[16]。此外,需要大樣本的研究進(jìn)一步探討Dex防治POCD的合適劑量、臨床效果。

3 小結(jié)與展望

綜上所述,Dex為臨床防治PND提供了新的選擇,應(yīng)用前景較好。但回顧以往的研究,臨床研究因用藥時(shí)機(jī)、樣本量、對(duì)照組不同而導(dǎo)致結(jié)果不同,基礎(chǔ)研究尚未闡明其作用機(jī)制。未來(lái),還需加大臨床大樣本、多中心的研究,加深基礎(chǔ)機(jī)制研究,進(jìn)一步努力尋找更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù),從而更加明確Dex在PND防治中的作用及機(jī)制。