急性自發(fā)性腦出血早期安全降壓范圍及臨床意義的Meta分析

馬佳麗，王愷聞，邱繪穎，王玉青，李永秋

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院2019級專碩研究生四大班，河北 石家莊 050017；2.華北理工大學(xué)研究生學(xué)院，河北 唐山 063200；3.河北省唐山工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，河北 唐山 063000)

近年來，在人口老齡化及心腦血管疾病年輕化趨勢的影響下，我國腦血管病發(fā)病人數(shù)逐年增高[1-2]。隨著現(xiàn)代醫(yī)療衛(wèi)生技術(shù)的發(fā)展，臨床上對于腦血管病患者的診斷治療方法逐步更新完善。不同類型腦血管病發(fā)病具有不同原因及危險因素，因此，對于不同患者，在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，基于個體情況特點(diǎn)的對因治療方案往往隨患者實(shí)際情況改變而發(fā)生變化。目前，流行病學(xué)研究表明，在腦血管病中致死率較高的一類疾病即腦出血患者[3-4]，高血壓是導(dǎo)致腦出血發(fā)病的最常見病因及危險因素，且在腦出血發(fā)病過程中及發(fā)病后也往往合并血壓顯著升高[5-7]，與既往高血壓病史、顱內(nèi)壓升高、應(yīng)激反應(yīng)、面對疾病的心理緊張狀態(tài)等多種因素有關(guān)[8-9]。因此，嚴(yán)格控制腦出血患者的血壓是治療的關(guān)鍵措施之一。然而，目前在急性自發(fā)性腦出血患者發(fā)病后的早期安全降壓范圍及理想血壓控制目標(biāo)等方面仍存在爭議[10-12]。因此，本研究對近年來國內(nèi)外有關(guān)急性自發(fā)性腦出血降壓治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，綜合闡述了急性自發(fā)性腦出血后早期啟動降壓治療的不同措施，對各研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了合并分析，并對不同干預(yù)措施所取得的臨床效果進(jìn)行了綜合比較，為急性自發(fā)性腦出血患者的血壓控制范圍及預(yù)后評估提供指導(dǎo)和依據(jù)。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 計(jì)算機(jī)檢索2000—2019年由PubMed、Cochrane、Embase、CNKI、WanFang和VIP等數(shù)據(jù)庫收錄的有關(guān)急性自發(fā)性腦出血早期啟動降壓治療的研究及其參考文獻(xiàn)，通過其他途徑收集尚未發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究、會議文件等相關(guān)資料。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病24 h以內(nèi)；②出現(xiàn)卒中樣臨床表現(xiàn)及癥狀、體征(包括意識障礙、語言障礙、癱瘓、感覺障礙、劇烈頭痛、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)、視力視野障礙等)；③CT掃描示顱內(nèi)血腫。④收縮壓(systolic blood pressure,SBP)≥150 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；⑤具有其他支持急性自發(fā)性腦出血診斷的因素；排除標(biāo)準(zhǔn)：①無早期降壓治療禁忌證；②排除顱內(nèi)動脈瘤、創(chuàng)傷、腫瘤、凝血功能異常等其他原因?qū)е碌哪X出血。

1.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組為早期強(qiáng)化降壓治療組[13-15]，對照組為保守降壓治療組[16-17]，除降壓治療措施不同外，兩組在其他治療及一般治療方式上無差別。

1.4結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局(死亡或嚴(yán)重殘疾[18-19])、血腫擴(kuò)大事件發(fā)生情況，見表1。

表1 各項(xiàng)研究所比較結(jié)局指標(biāo)

1.5檢索策略 采用PICOS法在各中英文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。

1.6文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 在嚴(yán)格遵循研究對象納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的前提下，由兩名相互獨(dú)立的評價者分別對初步收集到的全部相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，具體步驟如下(前三步由兩名評價者獨(dú)立完成，第四步由兩名評價者討論協(xié)商完成)：第一步，通過EndNote剔除重復(fù)文獻(xiàn)，得到“結(jié)果Ⅰ”；第二步，對“結(jié)果Ⅰ”中所保留文獻(xiàn)進(jìn)行標(biāo)題及摘要閱讀，再次去除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，得到“結(jié)果Ⅱ”；第三步，進(jìn)一步閱讀“結(jié)果Ⅱ”中所有可能納入文獻(xiàn)的正文部分，繼續(xù)排除非隨機(jī)對照試驗(yàn)、無法獲取原始數(shù)據(jù)或綜述類文獻(xiàn)等，得到“結(jié)果Ⅲ”；第四步，兩名評價者對各自所得的不同“結(jié)果Ⅲ”進(jìn)行交叉核對與討論，若存在無法達(dá)成一致的異議，則通過與作者或通信作者聯(lián)系，由作者或通信作者作出最終決定，得到“結(jié)果Ⅳ”。獲得最終結(jié)果即“結(jié)果Ⅳ”后，采用Cochrance偏倚風(fēng)險評估工具對各文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。所提取數(shù)據(jù)均為計(jì)數(shù)資料，采用比值比(odds ratio，OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)作為統(tǒng)計(jì)量。首先進(jìn)行χ2檢驗(yàn)評估各項(xiàng)研究間的異質(zhì)性，作為指導(dǎo)數(shù)據(jù)分析合并的依據(jù)。為減少犯第Ⅱ類錯誤的概率，取α= 0.1作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，若I2<50%，P>α，則認(rèn)為各研究結(jié)果間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；若I2>50%，P<α，則認(rèn)為各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，須對其異質(zhì)性產(chǎn)生的來源進(jìn)行分析，進(jìn)一步對各個可能的影響因素進(jìn)行亞組分析。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 采用PICOS法在PubMed、Cochrane、Embase、CNKI、WanFang和VIP等中英文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行初步檢索，通過其他途徑獲取尚未發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)、會議文件等相關(guān)資料，共收集到相關(guān)文獻(xiàn)383篇。進(jìn)行篩選，第一步，經(jīng)EndNote剔除重復(fù)文獻(xiàn)87篇；第二步，通過逐一閱讀標(biāo)題及摘要后排除主題不符的文獻(xiàn)229篇；第三步，閱讀全文后繼續(xù)排除無法提取試驗(yàn)數(shù)據(jù)或未得出明確結(jié)論的文獻(xiàn)47篇、綜述7篇、Meta分析8篇；第四步，經(jīng)交叉核對及討論，最終納入5篇[20-24]文獻(xiàn)。采用Cochrance偏倚風(fēng)險評估工具分別對每項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。文獻(xiàn)篩選及納入流程見圖1。所納入研究的基本資料見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選及納入流程

表2 納入文獻(xiàn)的基本資料

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1試驗(yàn)組與對照組主要結(jié)局比較 采用χ2檢驗(yàn)方法對各研究結(jié)果進(jìn)行齊性檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)尚不能認(rèn)為各項(xiàng)研究之間存在異質(zhì)性(I2=30%，P=0.22)，可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。OR=0.95，95%CI:0.79～1.15，Z=0.49,P=0.63，尚不能認(rèn)為兩組主要結(jié)局發(fā)生情況有差別(圖2)。

2.2.2試驗(yàn)組與對照組血腫擴(kuò)大事件發(fā)生情況比較 經(jīng)χ2檢驗(yàn)顯示各項(xiàng)研究之間不存在異質(zhì)性(I2=5%，P=0.38)，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。OR=0.86，95%CI:0.74～1.00，Z=1.99,P=0.05，因P值處于臨界狀態(tài)，且OR的95%CI包涵1.00在內(nèi)，故尚不能認(rèn)為兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可通過增大樣本量等方法進(jìn)一步研究，得出更精確結(jié)論(圖3)。

圖3 試驗(yàn)組與對照組血腫擴(kuò)大事件發(fā)生情況比較的森林圖

2.3敏感性分析 經(jīng)轉(zhuǎn)換效應(yīng)模型及OR值與RR值變換后，各項(xiàng)比較P值均≥0.05，且血腫擴(kuò)大事件發(fā)生情況OR(95%CI)、RR(95%CI)均包涵1.00，與固定效應(yīng)模型研究所得結(jié)論一致。表明本研究結(jié)果總體上穩(wěn)定可靠(表3)。

表3 經(jīng)效應(yīng)模型轉(zhuǎn)換及統(tǒng)計(jì)量值變換后的敏感性分析

2.4發(fā)表偏倚 因所納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)量較少，故對該5項(xiàng)研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析尚缺乏實(shí)際意義。但漏斗圖所見各研究基本呈對稱漏斗狀分布，Egger′s檢驗(yàn)基于主要結(jié)局發(fā)生情況P=0.180，基于血腫擴(kuò)大事件發(fā)生情況P=0.262，均提示不存在顯著發(fā)表偏倚。

3 討 論

在腦血管病發(fā)病過程中，多種因素對患者神經(jīng)功能恢復(fù)具有較大影響[25]。其中，血壓變化既影響著起病過程，又對患者發(fā)病的嚴(yán)重程度及預(yù)后評估起到一定作用[26-28]。特別是在急性自發(fā)性腦出血患者，血壓波動與病情變化及預(yù)后評估息息相關(guān)[29-30]。而國內(nèi)外研究表明，高SBP與腦出血后血腫擴(kuò)大及再出血、顱內(nèi)壓增高甚至腦疝、神經(jīng)功能惡化、殘疾和死亡等風(fēng)險增加均相關(guān)[31]，因此在急性自發(fā)性腦出血患者早期啟動降壓治療對患者神經(jīng)功能恢復(fù)及遠(yuǎn)期預(yù)后具有積極作用[32-33]。但另一方面，腦組織血流灌注依賴于一定的血壓強(qiáng)度，若腦出血后迅速將血壓降至過低，特別是對于既往有高血壓病史的患者，有引起腦組織低灌注和繼發(fā)性缺血性血管事件發(fā)生的風(fēng)險[34]。

Meta分析通過系統(tǒng)評價對急性自發(fā)性腦出血患者不同降壓治療措施的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)早期積極啟動強(qiáng)化降壓治療對急性自發(fā)性腦出血患者總體上是安全的，不增加死亡或嚴(yán)重殘疾事件發(fā)生率及血腫擴(kuò)大風(fēng)險。因此基于本研究所納入試驗(yàn)綜合分析，對于發(fā)病6 h內(nèi)、SBP在150～220 mmHg，且無降壓治療禁忌證的急性自發(fā)性腦出血患者，可早期啟動降壓治療，在1 h內(nèi)使血壓達(dá)到140 mmHg以下。但該干預(yù)措施是否能為患者帶來實(shí)際意義上的獲益尚不明確。關(guān)于更加確切的理想血壓控制范圍，Arima 等[35]將患者依據(jù)1～24 h、2～7 d降壓治療所達(dá)到的血壓值范圍高低分為五組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，在急性自發(fā)性腦出血超急性期即發(fā)病1～24 h內(nèi)將血壓降低并維持在130 mmHg左右、在急性期即發(fā)病2～7 d內(nèi)將血壓維持在130～139 mmHg之間可降低患者生理功能障礙發(fā)生的風(fēng)險；而在急性期內(nèi)，當(dāng)將血壓降到120 mmHg左右時，與維持在130 mmHg左右相比較，導(dǎo)致患者死亡或嚴(yán)重殘疾的風(fēng)險略有增加(OR=1.52，95%CI:1.14～2.02，P=0.005)。但該研究所納入樣本含量較少，因此尚不能得出明確結(jié)論。關(guān)于強(qiáng)化降壓治療維持時間，在Qureshi等[36]研究中，根據(jù)研究對象2 h內(nèi)SBP是否降至110～139 mmHg以及是否維持24 h將其分為三組，即對照組(2 h未降至140 mmHg以下)、試驗(yàn)組Ⅰ(2 h降至140 mmHg以下且維持24 h)、試驗(yàn)組Ⅱ(2 h降至140 mmHg以下但未能維持24 h)，研究發(fā)現(xiàn)，盡管兩試驗(yàn)組患者與對照組相比，主要結(jié)局即3個月死亡或嚴(yán)重殘疾事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但試驗(yàn)組Ⅱ與試驗(yàn)組Ⅰ相比，3個月死亡或嚴(yán)重殘疾事件發(fā)生率增高。因此，對于接受早期強(qiáng)化降壓治療的患者，應(yīng)全面權(quán)衡利弊，盡可能避免在治療過程中因多方面因素影響以致血壓控制不能維持至少24 h而導(dǎo)致不良后果事件的發(fā)生。

當(dāng)前研究結(jié)果仍存在一定局限性，在分析時應(yīng)綜合考慮多種因素。臨床上，急性自發(fā)性腦出血的發(fā)生、演變及結(jié)局、預(yù)后與多種因素有關(guān)[37]。本研究所納入的試驗(yàn)雖然存在一定同質(zhì)性，但不同研究所制定的納入標(biāo)準(zhǔn)并不完全相同，不同研究所采取的干預(yù)措施也存在一定差異，這些異質(zhì)性因素均可能在一定程度上影響Meta分析的結(jié)果。如不同發(fā)病時間、不同基礎(chǔ)血壓水平、不同降壓藥物、不同給藥方式、不同維持時間等可能對試驗(yàn)結(jié)果造成一定影響。不同研究之間所納入樣本量存在較大差異，不同地區(qū)人口流行病學(xué)特點(diǎn)及不同個體之間也存在不可避免的差異，研究所納入的樣本可能并非全部來源于多中心，因此，所納入樣本是否具有充分的代表性尚不明確，基于不同樣本所進(jìn)行的分析可能得出不同結(jié)論。本研究中所納入患者均為入院時SBP較高的患者，不同患者發(fā)病后SBP波動特點(diǎn)存在差異，可能由不同的機(jī)制所引起，但對于不同血壓波動特點(diǎn)的患者，采取何種降壓方式具有更佳效果，及根據(jù)血壓波動特點(diǎn)制定個體化血壓控制方案的相關(guān)臨床試驗(yàn)研究較少。對于入院時SBP≥220 mmHg，或既往高血壓病3級且長期血壓控制不良導(dǎo)致血壓一直處于較高水平患者，早期強(qiáng)化降壓治療是否會引起重要臟器如腎臟灌注不足，甚至增加腎功能衰竭的風(fēng)險[38]，以及是否會在出血的基礎(chǔ)上繼發(fā)缺血性卒中事件等，仍需要基于不同基礎(chǔ)狀況患者的大樣本臨床試驗(yàn)研究，以探索對于特殊患者急性自發(fā)性腦出血急性期內(nèi)強(qiáng)化降壓治療的理想血壓控制范圍。

目前，對于急性自發(fā)性腦出血的疾病演變及預(yù)后評估尚存在一些未明確的影響因素。國內(nèi)外研究表明，急性自發(fā)性腦出血患者預(yù)后除與SBP有關(guān)之外，可能還與出血部位、出血量、血腫形狀、患者年齡及基礎(chǔ)健康狀況等多種因素有關(guān)。盡管關(guān)于急性自發(fā)性腦出血降壓治療措施的臨床研究存在不同觀點(diǎn)及結(jié)論，但目前對于不同部位、不同體積急性自發(fā)性腦出血患者降壓治療理想目標(biāo)的研究較少，對于影響血腫形狀的因素及有效干預(yù)或預(yù)防措施研究亦較少。此外，急性自發(fā)性腦出血所引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)對于急性期血壓波動也存在一定影響，應(yīng)激反應(yīng)所導(dǎo)致的體液中激素水平變化密切影響著血壓水平的變化，因此對于應(yīng)激反應(yīng)較強(qiáng)烈的患者或病程時期是否需要采取更嚴(yán)格的手段強(qiáng)化降壓治療，以及隨著應(yīng)激反應(yīng)逐漸撤退是否需要以及何時將降壓藥物逐漸減量等亦需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究。

綜上所述，本研究為指導(dǎo)急性自發(fā)性腦出血患者早期降壓治療提供了更多可靠依據(jù)。但由于其中存在的不可避免的局限性因素，在應(yīng)用該研究結(jié)果時，應(yīng)根據(jù)患者的不同臨床特點(diǎn)進(jìn)行個體化分析、治療。盡管就目前研究結(jié)果來看，早期強(qiáng)化降壓治療對急性自發(fā)性腦出血患者是安全的，但其是否會為患者帶來實(shí)際意義上的獲益，以及是否存在其他潛在風(fēng)險，尚需要開展更多大樣本、多中心、基于不同病理生理學(xué)特點(diǎn)人群的隨機(jī)對照試驗(yàn)臨床研究以全面探索，從多角度綜合闡述早期強(qiáng)化降壓治療對于不同患者的臨床療效及安全性。