缺血性腦卒中相關(guān)新型生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

傅瑩瑩

（柳州市中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科 廣西 柳州 545001）

腦卒中是一種急性腦血管病，具有致死率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)。其中缺血性腦卒中約占所有類型腦卒中的70%，目前缺血性腦卒中的診斷主要依據(jù)病史、體征、神經(jīng)影像技術(shù)，然而仍存在許多局限性，例如在疾病發(fā)生的早期，頭顱CT 檢查很少發(fā)現(xiàn)特征性的病灶。因此，尋找理想的標(biāo)志物在疾病的早期作出快速診斷顯得尤為重要。故本文就缺血性腦卒中生物標(biāo)志物的研究概況綜述如下。

1.脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）

Lp-PLA2 是非鈣離子依賴型，由441 個(gè)氨基酸組成的一種絲氨酸磷脂酶，可選擇性的作用于ox-LDL 表面的sn-2 位點(diǎn)，將氧化型磷脂降解為溶血卵磷脂和氧化型游離脂肪酸。這兩種促炎癥物質(zhì)，可促進(jìn)白細(xì)胞聚集，促進(jìn)氧化修飾，從而發(fā)揮促動(dòng)脈粥樣硬化作用。國(guó)外一項(xiàng)針對(duì)7983 名受試者的前瞻性隊(duì)列研究表明，Lp-PLA2 活性是普通人群冠心病和缺血性卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[1]。秦勇等[2]比較了單純性高血壓和高血壓合并缺血性腦卒中兩組患者的Lp-LPA2 水平，發(fā)現(xiàn)后者水平顯著高于前者，并且缺血性腦卒中組的Lp-LPA2 水平與入院時(shí)的NISS 評(píng)分密切相關(guān)，提示Lp-PLA2 可作為高血壓患者缺血性腦卒中發(fā)生和預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中患者血清Lp-PLA2 水平與與反映腦動(dòng)脈血栓形成進(jìn)展的血栓彈力圖參數(shù)顯著相關(guān)，其水平可用于預(yù)測(cè)缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[3]。而另一研究表明Lp-PLA2 水平與缺血性腦卒中及頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管之間沒(méi)有相關(guān)性[4]。綜上所述，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于Lp-PLA2 在缺血性腦卒中的診療作用觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一，還需更多大樣本、高質(zhì)量的研究來(lái)證實(shí)。

2.微小RNA（microRNA）

microRNA 是短的非編碼RNA 分子，參與轉(zhuǎn)錄和翻譯后水平的基因表達(dá)調(diào)控。microRNA 具有重要的生物學(xué)功能，參與調(diào)節(jié)生長(zhǎng)發(fā)育、信號(hào)通路、新陳代謝和凋亡。Li 等[5]用大鼠模型研究超急性缺血卒中后腦缺血半暗帶和血液中microRNA 表達(dá)譜的共性，發(fā)現(xiàn)永久性大腦中動(dòng)脈閉塞（PMCAO）后4h，mir-223-3p 在半影區(qū)和血液中均有高表達(dá)，而let-7b-3p 在PMCAO 后4h半影區(qū)和血液中均有低表達(dá)。而且mir-223-3p 和let-7b-3p 在血液和腦缺血半暗帶中的表達(dá)呈正相關(guān)。提示血mir-223-3p 和let-7b-3p 可作為診斷超急性缺血性卒中的無(wú)創(chuàng)性生物標(biāo)志物。Sonoda 等[6]研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)組合模型（MiR-1268b,MiR-4433b-3p,MiR-6803-5p）對(duì)腦血管疾病的敏感性為80%，特異性為82%，ROC 為0.89（95%Cl，0.83-0.95）。Chen 等[7]研究發(fā)現(xiàn)miR-15a-5p、miR-17-5p、miR-19-3p 和miR-20a-5p 是鑒別血栓性卒中和栓塞性腦卒中的潛在生物標(biāo)志物。以上研究表明miRNA在缺血性腦卒中的鑒別診斷，以及對(duì)超急性期的診斷都有重要價(jià)值，是一個(gè)很有潛力的標(biāo)志物。

3.血管性血友病因子（VWF）

VWF 是一種存在于血漿中的多聚體糖蛋白，它在巨核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中合成，以高分子多聚體的形式分泌到循環(huán)中，并被ADAMTS13 切割成更短、活性較低的多聚體。參與血小板粘附，導(dǎo)致血栓形成。VWF 的水平升高與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Fasipe 等[8]用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的方法證明了VWF 在卒中病理的關(guān)鍵作用，并為缺血卒中的治療提供了新的治療靶點(diǎn)。最新發(fā)表的一篇綜述，研究者討論了VWF 血栓性炎癥活動(dòng)的最新證據(jù)，重點(diǎn)總結(jié)了VWF-GPIbα 軸在缺血性卒中的發(fā)病意義。認(rèn)為VWF-GPIbα相互作用參與了缺血性卒中腦血栓和炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)[9]。有研究表明[10]，在TIA 或缺血性腦卒中患者中，主動(dòng)脈弓和頸動(dòng)脈粥樣硬化程度與VWF 水平有很強(qiáng)的相關(guān)性。以上研究闡明了VWF 在缺血性卒中的發(fā)病機(jī)制，以及臨床研究的作用。表明VWF是診斷缺血性卒中的良好標(biāo)志物。

4.神經(jīng)絲輕鏈（NfL）

NfL 屬于中間絲蛋白家族，是神經(jīng)元細(xì)胞骨架的主要組成部分。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)或外周神經(jīng)系統(tǒng)的軸突受損，會(huì)出現(xiàn)在腦脊液和血液中。有研究顯示，血清NfL 水平強(qiáng)烈預(yù)測(cè)糖尿病患者基線時(shí)無(wú)卒中的卒中發(fā)生率[11]。有研究對(duì)101 例AIS 患者和35 例TIA 患者的sNfL 水平進(jìn)行分析[12]。結(jié)果顯示：AIS 患者的sNfL：89.5pg/ml 明顯高于TIA 患者25.2pg/ml，在ROC 曲線分析中，sNfL 濃度為49pg/ml 是區(qū)分AIS 和TIA 患者的最佳閾值。敏感性73%，特異性80%。而另一研究發(fā)現(xiàn)[13]在AIS 或TIA發(fā)病后24h內(nèi)入院的患者中，sNfL與入院時(shí)的臨床嚴(yán)重程度相關(guān)，但與入院時(shí)MR-DWI獲得的梗死面積或3個(gè)月時(shí)的功能結(jié)果無(wú)關(guān)。研究者認(rèn)為sNfL 水平的延遲升高可能使sNfL 不能作為急性缺血性標(biāo)志物。綜上所述，多數(shù)研究證實(shí)NfL 是診斷和預(yù)測(cè)缺血性卒中預(yù)后的良好指標(biāo)，但有些研究發(fā)現(xiàn)它在血液中升高較晚，不宜作為急性缺血性卒中的診斷標(biāo)志物。因此還需要更多高質(zhì)量的、前瞻性的研究進(jìn)一步證實(shí)。

5.基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）

MMP-9 又稱明膠酶B，是一種鋅離子依賴性內(nèi)肽酶。主要表達(dá)于單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，激活時(shí)能降解參與血腦屏障基膜的主要成分層粘蛋白和纖粘蛋白等，破壞血腦屏障，引起血腦屏障的通透性升高或開(kāi)放。解冰川等[14]發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊組MMP-9、hs-CRP、TC 和LDL-C 水平明顯高于穩(wěn)定性斑塊組和健康對(duì)照組，且可以反應(yīng)斑塊的性質(zhì)，隨著血清MMP-9、hs-CRP 水平的增高，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的性質(zhì)越不穩(wěn)定，發(fā)生腦梗死的幾率越大。Chen 等[15]發(fā)現(xiàn)腦梗死斑塊不穩(wěn)定組的MMP-2、MMP-9 等炎癥因子水平明顯高于斑塊穩(wěn)定組，以及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、NIHSS 評(píng)分等不穩(wěn)定斑塊組也明顯高于斑塊穩(wěn)定組，Logistic 回歸分析顯示MMP-2、MMP-9 等指標(biāo)對(duì)急性腦梗死有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值。以上研究表明，MMP-9 在缺血性腦卒中的病情判斷、預(yù)后評(píng)估等方面都有重要作用，是缺血性卒中診治的良好標(biāo)志物。

6.總結(jié)與展望

本文系統(tǒng)地描述了缺血性腦卒中新型相關(guān)生物標(biāo)志物（如Lp-LPA2、microRNA、MMP-9 等）在預(yù)測(cè)、診斷、評(píng)估缺血性腦卒中預(yù)后方面的作用。文中有些標(biāo)志物的研究結(jié)果是互相矛盾的，可能與所采用的研究方法和人群不同有關(guān)。有些標(biāo)志物的研究以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，臨床研究較少。還有些標(biāo)志物的靈敏度和特異度不夠高。以后，還需要對(duì)這些標(biāo)志物深入地開(kāi)展大規(guī)模、高質(zhì)量的前瞻性研究，進(jìn)一步挖掘其價(jià)值，以為缺血性卒中的早期診斷、有效治療發(fā)揮作用。