我國科學(xué)家開發(fā)D 型肽抑制免疫檢查點(diǎn)用于癌癥免疫治療

在Angewandte Chemie 雜志上，科學(xué)家們介紹了一種新的免疫腫瘤治療方法。他們的方法是基于穩(wěn)定的“鏡像”肽對免疫檢查點(diǎn)的特異性封鎖。

T 淋巴細(xì)胞表面有各種各樣的免疫檢查點(diǎn)，一些激活免疫系統(tǒng)，另一些在“檢查”細(xì)胞表面"發(fā)現(xiàn)"合適的配體時抑制免疫反應(yīng)。程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1， PD-1）就是這樣一個免疫檢查點(diǎn)。如果PD-L1 配體與PD-1 結(jié)合，可以抑制免疫反應(yīng)，防止機(jī)體產(chǎn)生對健康細(xì)胞的攻擊。不幸的是，許多腫瘤用大量的PD-L1 來“偽裝”并保護(hù)自己。阻斷PD-1 和PD-L1的相互作用可以使腫瘤周圍微環(huán)境中的腫瘤免疫正?；?。然而，以往的治療方法只取得了有限的成功，腫瘤往往產(chǎn)生耐藥性。

一種新發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)TIGIT 可以提供另一種靶點(diǎn)。TIGIT對一種名為PVR 的配體產(chǎn)生免疫抑制信號。一組來自鄭州大學(xué)、清華大學(xué)、中山大學(xué)的研究人員在Yanfeng Gao 和Lei Liu 的領(lǐng)導(dǎo)下使用來自癌癥基因組圖譜和基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)集的RNA 表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)在許多腫瘤中TIGIT比PD-1更為常見，包括那些抵抗抗PD-1療法的腫瘤。

研究人員希望使用肽作為他們的新藥，因為這些分子具有與抗體相同的親和力和特異性，可以更深入地滲透到組織中。它們引起的免疫副作用顯著減少，而且更容易生產(chǎn)。它們的缺點(diǎn)是在體內(nèi)被蛋白酶迅速分解。基于這個原因，研究人員決定使用對蛋白酶穩(wěn)定的“鏡像”肽。氨基酸可以以天然的L 構(gòu)型存在，也可以以其鏡像合成的D 構(gòu)型存在。由D 氨基酸組成的D 肽比L 肽壽命長得多。

為了找到合適的肽，研究人員使用了噬菌體鏡像顯示技術(shù)。在這種方法中，大量不同生物技術(shù)生產(chǎn)的多肽被呈現(xiàn)在噬菌體（攻擊細(xì)菌的病毒）的表面。那些與目標(biāo)分子結(jié)合的細(xì)菌被選中并在細(xì)菌中繁殖。然后它們會經(jīng)歷進(jìn)一步的選擇周期，直到只剩下結(jié)合力非常強(qiáng)的肽。最初，L 肽在噬菌體鏡像展示中呈現(xiàn)。然而，那些被選中的分子與目標(biāo)分子的鏡像結(jié)合。作為最后一步，他們制作出了結(jié)合最強(qiáng)的D 型肽，完美地匹配了TIGIT/PVR 蛋白的關(guān)鍵結(jié)合界面。

本技術(shù)開發(fā)的D-肽D-TBP-3 能有效阻斷TIGIT 與PVR 的相互作用，對蛋白酶穩(wěn)定，能抑制抗PD-1 耐藥腫瘤模型的生長和轉(zhuǎn)移。