布托啡諾的藥理特性及其應(yīng)用進(jìn)展

李文棟

( 百色市中醫(yī)醫(yī)院麻醉科 廣西 百色 533000）

布托啡諾分子量為477.56Da,消除半衰期為2.5 ～3.5h,清除率3.8L·kg-1·min-1。該藥?kù)o脈注射后3 ～5min 達(dá)血液峰濃度；肌注15min 發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,30 ～60min 達(dá)峰作用.單獨(dú)用藥維持作用3～4h[1]。布托啡諾是一種脂溶性麻醉μ受體激動(dòng)和拮抗劑，強(qiáng)κ 受體激動(dòng)劑[2]。傳統(tǒng)的純阿片受體激動(dòng)劑由于其受體激動(dòng)特點(diǎn)，容易導(dǎo)致比較多的副作用，而布托啡諾這類的拮抗激動(dòng)劑副反應(yīng)更少，日益開始受到人們重視。本文將簡(jiǎn)要探討布托啡諾的藥理特性及其應(yīng)用進(jìn)展。

1.藥理作用

1.1 對(duì)呼吸循環(huán)影響

對(duì)68 例需要下腹和下肢手術(shù)的病人進(jìn)行硬膜外麻醉和脊髓麻醉時(shí)，布托啡諾和戊唑嗪對(duì)呼吸的影響和相對(duì)作用進(jìn)行了比較。研究了納洛酮對(duì)布托啡諾和戊唑嗪引起的呼吸抑制的拮抗作用。研究表明，在局部麻醉中使用劑量為0.03mg/kg 的布托啡諾是安全有效的，且副作用少。大劑量0.06mg/kg 布托啡諾與小劑量0.03mg/kg 布托啡諾在呼吸抑制程度上沒有差異。布托啡諾的過量可能比戊唑嗪的劑量要少，與戊唑嗪相比，布托啡諾的劑量相對(duì)較大，對(duì)呼吸抑制的頂棚效應(yīng)也被觀察到[3]。提示布托啡諾可能對(duì)呼吸循環(huán)影響有限。

1.2 治療可待因依賴

由于布托啡諾的激動(dòng)拮抗特性，混合κ/μ 部分阿片受體激動(dòng)劑可能有潛在的治療可卡因依賴作用。阿片類激動(dòng)劑和拮抗劑已被批準(zhǔn)用于治療阿片類和酒精依賴。受體激動(dòng)劑激活μ 阿片受體伏隔核中多巴胺含量增加,而μ 受體拮抗劑降低多巴胺水平通過阻斷內(nèi)源性阿片肽的影響降低多巴胺水平。κ 阿片受體的激活減少多巴胺的水平,導(dǎo)致煩躁不安。相比之下,抑制κ 阿片受體在伏隔核多巴胺水平降低。在κ 受體拮抗劑作用減少stress-mediated 行為和焦慮。混合偏μ/κ 受體激動(dòng)劑在多巴胺水平之間的平衡和衰減減少?gòu)?fù)發(fā)可卡因依賴[4]。從已發(fā)表的文章來看，這一類的研究還不全面，尚有進(jìn)一步探討的空間。

1.3 布托啡諾的戒斷

由于其κ 受體作用，呈現(xiàn)與阿片藥物相似癥狀，布托啡諾可能產(chǎn)生成癮的情況。PHoran[5]布托啡諾（一種混合的“激動(dòng)劑/拮抗劑”阿片類鎮(zhèn)痛藥）的物理依賴性責(zé)任與嗎啡進(jìn)行了比較雄性Sprague-Dawley 大鼠接受icv 輸注鹽水（1μl/小時(shí)）或等摩爾劑量的布托啡諾或嗎啡（52.3nmol/h）3 天。然后通過評(píng)估納洛酮沉淀戒斷后的行為戒斷癥狀和體重減輕來比較這兩種化合物的身體依賴性負(fù)擔(dān)。在從布托啡諾或嗎啡戒斷后突然（停止輸注）后評(píng)估體重減輕。在接受布托啡諾或嗎啡的icv 輸注的動(dòng)物中，與鹽水處理的動(dòng)物相比，施用納洛酮（5mg/kgsc）誘導(dǎo)相當(dāng)程度的體重減輕對(duì)布托啡諾的物理依賴性與嗎啡進(jìn)行了比較。這些結(jié)果表明，在接受大劑量布托啡諾的大鼠中發(fā)生了相當(dāng)程度的身體依賴性。

1.4 布托啡諾的鼻內(nèi)給藥方式

鼻腔有豐富的血管,使藥物快速完全吸收并直接進(jìn)入循環(huán),而不受肝首過效應(yīng)的影響,生物利用度較高,且使用方便、安全,副作用少。LYang[6]應(yīng)用布托啡諾治療老年(H-UPPP)患者術(shù)后疼痛和早期認(rèn)知功能障礙。結(jié)論布托啡諾的鼻內(nèi)管理是安全有效的，減少了老年患者術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的使用情況，減少了老年患者的POCD 發(fā)生率。故鼻腔布托啡諾給藥也可能是有效的，也是值得嘗試的用藥途徑。

1.5 對(duì)鞘內(nèi)瘙癢的處理

BXDu 搜索了PubMed、CochraneLibrary、EMBASE 和中國(guó)的生物醫(yī)學(xué)光盤，以獲得關(guān)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的完整報(bào)告。結(jié)果使用布托啡諾可能是預(yù)防嗎啡引起的瘙癢的有效策略，因?yàn)樗鼫p少了疼痛強(qiáng)度和腦橋，而不會(huì)增加其他副作用。因此，建議在圍手術(shù)期使用預(yù)防嗎啡誘導(dǎo)的瘙癢[2]。

2.布托啡諾的鎮(zhèn)痛作用

2.1 布托啡諾超前鎮(zhèn)痛

超前鎮(zhèn)痛現(xiàn)在基本被定義為一種阻止外周損傷沖動(dòng)向中樞的傳遞及傳導(dǎo)建立的一種鎮(zhèn)痛治療方法。孫德峰[7]探討布托啡諾先行鎮(zhèn)痛對(duì)H-UPPP 術(shù)后鎮(zhèn)痛的作用方法對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(低)患者選擇H-UPPP 確切有效的。隨機(jī)分為布托啡諾組(A 組)和對(duì)照組(B 組)在A 組,在麻醉誘導(dǎo)前5 分鐘,布托啡諾2 毫克(與生理鹽水稀釋5 毫升)注入靜脈緩慢；B 組,5 毫升生理鹽水注入靜脈緩慢。術(shù)后1、4、8、12、20、24 小時(shí)分別計(jì)算鎮(zhèn)痛和舒適度評(píng)分，觀察和記錄兩組術(shù)后鎮(zhèn)痛期間惡心、嘔吐、瘙癢、呼吸抑制、頭暈、尿潴留等不良反應(yīng)。結(jié)果除術(shù)后1h 外，A 組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)疼痛評(píng)分均顯著低于B 組(P ＜0.05)，舒適評(píng)分顯著高于B 組(P ＜0.05)。A 組和B 組惡心嘔吐發(fā)生率分別為8.5%和19.1%(P ＜0.01)，術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)瘙癢、呼吸抑制、頭暈、尿潴留等不良反應(yīng)無(wú)顯著差異。結(jié)論布托啡諾先行鎮(zhèn)痛能安全有效地應(yīng)用于治療術(shù)后急性疼痛且副作用少的H-UPPP 術(shù)中。

2.2 布托啡諾的靜脈鎮(zhèn)痛

陳元敬[8]運(yùn)用布托啡諾和地佐辛聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛藥在腹部手術(shù)后中鎮(zhèn)痛。比較布托啡諾與脫佐辛聯(lián)合舒芬太尼、氟比洛芬阿克西汀在PCIA 的鎮(zhèn)痛作用及不良反應(yīng)，篩選出較好的鎮(zhèn)痛藥物。結(jié)論布托啡諾在PCIA 術(shù)后鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于同等劑量的地佐辛，鎮(zhèn)靜效果優(yōu)于地佐辛。

2.3 硬膜外鎮(zhèn)痛

2.3.1 硬膜外單獨(dú)應(yīng)用布托啡諾可以提供一定時(shí)間段的術(shù)后鎮(zhèn)痛。臨床研究中表明，剖宮產(chǎn)手術(shù)硬膜外和靜脈2 種手術(shù)途徑給予布托啡諾進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛，硬膜外組優(yōu)于靜脈組[9]。硬膜外布托啡諾聯(lián)合多種藥物如布比卡因、羅哌卡因在產(chǎn)科及外科硬膜外鎮(zhèn)痛也有報(bào)道[10]。所以布托啡諾用于硬膜外鎮(zhèn)痛是有效的。

2.3.2 布托啡諾用于分娩鎮(zhèn)痛 布托啡諾也可用于分娩鎮(zhèn)痛中。其他學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)研究[11-14]，結(jié)論是布托啡諾用用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛中效果明確，不良反應(yīng)少。給臨床分娩鎮(zhèn)痛提供了新的藥物選擇。

2.3.3 布托啡諾的不良反應(yīng) 椎管內(nèi)麻醉后行布托啡諾PCA鎮(zhèn)痛的主要不良反應(yīng)依次為嗜睡（占33.06%）、頭昏頭迷（占27.4%）、惡心嘔吐（占6.63%）、大汗（占3.15%）精神癥狀（占0.80%）血壓下降（占0.40%）[15]。

綜上所述，布托啡諾是一種新型的阿片受體激動(dòng)拮抗劑，由于其藥物的特性，具有與傳統(tǒng)阿片藥物的不同特性的同時(shí)具有較強(qiáng)鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用，而且其不良反應(yīng)低，在臨床工作中值得探討和運(yùn)用。