科學(xué)家為新型抗結(jié)核藥物開(kāi)發(fā)提供更精準(zhǔn)靶點(diǎn)

結(jié)核分枝桿菌是如何導(dǎo)致結(jié)核病發(fā)生的？同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院、附屬上海市肺科醫(yī)院教授戈寶學(xué)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上?？萍即髮W(xué)教授饒子和院士團(tuán)隊(duì)又有新發(fā)現(xiàn)。研究顯示，結(jié)核菌中有一種蛋白非?！奥斆鳌?，它能利用人體的蛋白分子攻擊自身的免疫系統(tǒng)，從而導(dǎo)致結(jié)核病發(fā)生。結(jié)核病至今仍是世界范圍內(nèi)感染致死的主要原因之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2018 年全球范圍內(nèi)有千萬(wàn)余新病例。因抗結(jié)核菌藥物的廣泛使用，導(dǎo)致耐藥結(jié)核病疫情逐年加重，使得結(jié)核病治療難度不斷加大，這已成為世界性難題。目前，人類(lèi)對(duì)結(jié)核菌感染發(fā)病和耐藥機(jī)制并不完全清楚，對(duì)結(jié)核病還缺乏快速準(zhǔn)確的診斷方法，缺乏新型藥物，結(jié)核病防治仍面臨著巨大挑戰(zhàn)。

論文共同第一作者、同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院王琳博士介紹說(shuō)，該團(tuán)隊(duì)圍繞“結(jié)核菌與宿主的相互作用是感染性疾病發(fā)生的基礎(chǔ)”這一關(guān)鍵問(wèn)題，研究結(jié)核菌感染與致病過(guò)程中關(guān)鍵病原和宿主分子機(jī)器的結(jié)構(gòu)、功能和調(diào)控機(jī)制，并從靶向結(jié)核菌與宿主相互作用層面出發(fā)，進(jìn)行新型抗結(jié)核藥物的研發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人體感染結(jié)核菌時(shí)，結(jié)核菌可以分泌出毒力因子Rv0222，而Rv0222 利用人體的蛋白質(zhì)修飾系統(tǒng)，經(jīng)二次加工后可以有效抵抗來(lái)自人體免疫系統(tǒng)的攻擊，從而導(dǎo)致結(jié)核菌從人體免疫系統(tǒng)中逃逸而致病。打個(gè)比方，該蛋白“狡猾”地利用人體自身的“矛”（蛋白分子）來(lái)攻擊人體自身的“盾”（免疫系統(tǒng)），從而躲過(guò)了人體免疫系統(tǒng)的攻擊，最終導(dǎo)致結(jié)核病發(fā)生。目前，一系列成果已分別在《自然》《自然—微生物學(xué)》等期刊發(fā)表。

中國(guó)科學(xué)院院士趙國(guó)屏和同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病首席臨床顧問(wèn)肖和平教授均表示，該研究完整闡述了結(jié)核菌利用人體泛素化系統(tǒng)抵御人體免疫攻擊的逃逸機(jī)制，拓寬了我們對(duì)蛋白質(zhì)修飾系統(tǒng)在感染性疾病調(diào)控中作用的視野。同時(shí)，研究者通過(guò)蛋白結(jié)構(gòu)分析和功能探索，精準(zhǔn)指出Rv0222 毒力蛋白是在其76 位點(diǎn)的賴氨酸上發(fā)生泛素化修飾后發(fā)揮毒力，可以在后續(xù)研究中為新型抗結(jié)核藥物的開(kāi)發(fā)提供更精準(zhǔn)的靶點(diǎn)。

“我們希望帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，聚焦在結(jié)核病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域取得一系列原創(chuàng)突破，并積極推動(dòng)這些基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用到臨床診療及藥物和疫苗研發(fā)中。”戈寶學(xué)說(shuō)。