罕見“巨腹”如何治療

馬小華 高琳

戈謝病是一種罕見的遺傳性代謝疾病。主要癥狀為患者生長發(fā)育落后、肝脾腫大、貧血，往往為多器官功能損傷，甚至會危及生命。2/3的戈謝病患者在兒童期發(fā)病。

是人體的垃圾處理系出現(xiàn)問題導致的

曾經有醫(yī)者對戈謝病給出了一個形象的比喻——垃圾處理失靈。人體細胞內有不同的細胞器，在維持人體正常生理代謝中各有作用，而溶酶體就像一個垃圾處理廠，含有60多種酶，能分解人體產生的大分子“垃圾”，讓它們變得無害。設想一下，如果一座城市的垃圾處理設施壞了，會變成怎樣的場面呢？可能不出三天，垃圾就該堆積如山吧！那么一個人的人體垃圾處理器壞了呢？戈謝病患兒無法正?！疤幚怼比梭w垃圾，只能任由其存積在內臟、骨骼乃至大腦中，導致腫脹的肝脾撐出一個巨大的肚子，變形的骨骼讓胸背隆出怪異的輪廓。

就其病理，戈謝病患者的致病基因導致溶酶體里的葡萄糖腦苷脂酶活性減少或缺乏，無法正常分解葡萄糖腦苷脂等大分子物質，這些大分子物質沉積在脾臟和肝臟中，患者會出現(xiàn)肝脾腫大，甚至脾梗死、脾破裂;若沉積在腦部中，神經系統(tǒng)會受損，患者會出現(xiàn)抽風、運動障礙等癥狀……除此之外，血液、肺、眼都可能受該病影響。

排查戈謝病，孕期可進行基因檢測

戈謝病屬常染色體隱性遺傳疾病。孕期基因檢測是防止遺傳病發(fā)生的有效措施之一。

目前，戈謝病篩查未列入常規(guī)產前篩查，父母有遺傳傾向才做篩查。如果父母雙方只是攜帶者，且代謝正常，所生的孩子有可能不發(fā)病。對于父母一方或雙方均有基因突變，家族成員有戈謝病病史的高危人群其后代患戈謝病有一定的概率，計劃妊娠前建議做戈謝病遺傳咨詢。

在必要情況下，高危孕婦可于妊娠9～13周取胎盤絨毛或是在16～22周取胎兒羊水培養(yǎng)。建議盡早篩查，以好根據(jù)明確的產前診斷結果決定胎兒是否保留，做到優(yōu)生優(yōu)育。新生兒則可進行葡萄糖腦苷脂酶活性檢測或GBA基因（與戈謝病相關的基因）突變檢測。

戈謝病有三型

戈謝病在任何年齡段均可發(fā)病，但以少年兒童多發(fā)，主要集中在7歲以下兒童。其可分為嬰兒型、幼兒型和成人型。

嬰兒型? 該型戈謝病患兒自出生后即可有肝大、脾大的癥狀，3～6個月時會非常明顯。患兒有吸吮、吞咽困難，生長發(fā)育落后表現(xiàn)。臟器表現(xiàn)主要為肝脾腫大，尤其是以脾腫大最為明顯，最高可增大至正常的75倍，平均增大15.2倍。肝臟也可增大到正常大小的2～3倍。骨髓受累也較為常見，加上脾大的繼發(fā)癥狀，常常出現(xiàn)血小板減少和貧血表現(xiàn)。該型患兒受的影響主要為急性重度神經系統(tǒng)受累表現(xiàn)，患兒大多于2歲前死亡。

幼兒型? ?該型戈謝病患者常于2歲至青少年期發(fā)病，脾大常于體檢時發(fā)現(xiàn)，一般呈中度腫大。常發(fā)生于兒童期，病情進展緩慢，患者壽命可較長。該型戈謝病患者神經系統(tǒng)受累表現(xiàn)主要為動眼神經受侵、肌陣攣，伴有發(fā)育遲緩、智力落后等。

成人型? ?該型為常見亞型，各年齡段均可發(fā)病，癥狀差異較大，一般來說發(fā)病越早癥狀越重。臟器表現(xiàn)主要為肝脾腫大，尤其是以脾腫大最為明顯，最高可增大至正常的75倍，平均增大15.2倍。肝臟也可增大到正常大小的2～3倍。骨髓受累也較為常見，加上脾大的繼發(fā)癥狀，常常出現(xiàn)血小板減少和貧血表現(xiàn)。

確診難度大，

是治療的首要關卡

可以說，戈謝病是罕見病中的罕見病。中國已確診的戈謝病患者僅300余人，國內還沒有這一疾病的準確流行病學調查。國際上相關調研顯示：61.9%的患者有過誤診的經歷，27.9%的患者需要1～5年才能確診，5.3%的患者需要6～10年的時間確診，還有2.7%的患者則需要花費10年以上的時間才能夠了解自己所患的疾病。確診困難，成為戈謝病患者治療疾病道路上的第一個阻礙。

想要確診需要特殊檢測。根據(jù)《中國戈謝病診治專家共識（2015）》，葡萄糖腦苷脂酶活性檢測是確診戈謝病的金標準，但只有少量醫(yī)院能開展。不過，相關專家認為診斷手段并不是漏診戈謝病的主要原因。通過骨穿刺、基因診斷、酶學檢測等方法來診斷戈謝病也并不困難，困難的是該病的罕見性——臨床醫(yī)生的認識不夠，即便可以檢查，也未必能想到。

是否能及早確診，直接影響患者的生存狀況。隨著年齡增長，沉積物在體內增多，內臟漸漸腫大，比如脾臟，這時可以通過外科手術進行切除;骨骼變形，雖可以矯正，但神經受損往往不可逆轉。因此，越早干預，患者受損程度就越輕。

酶替代治療，

可助戈謝病患者正常生活

在所有罕見病中，只有5%的疾病有治療方法，僅1%有對癥治療的特效藥。戈謝病患者比起其他很多罕見病患者來說是幸運的，因為他們是有藥可治的，經過足量用藥，患者完全可以像正常人一樣生活。

對于戈謝病的治療，首先是對癥治療，注意營養(yǎng)，預防繼發(fā)感染，貧血或出血多的考慮成分輸血，巨脾或脾功能亢進可考慮切脾。

近年來采用的β-葡糖腦苷脂酶治療本病的酶替代療法取得一定療效。主要藥物有阿苷酶、伊米苷酶、維拉苷酶α、米格司他及阿非司他等。 國內外專家均認為酶替代治療（伊米苷酶）是目前戈謝病患者的標準方案，可以延緩甚至逆轉疾病進程。除了快速縮小肝脾體積、改善血液學指標，還能較好地緩解骨痛。但骨病問題的改善需要更長期的伊米苷酶規(guī)范治療，并輔以其他藥物，甚至外科治療。經長期規(guī)范治療后，戈謝病患者可以正常工作、學習，也可以正常結婚、生育。此外，該療法還可以改善患者的生活態(tài)度。大多數(shù)接受酶替代治療（伊米苷酶）的受訪者持生活態(tài)度積極。

戈謝病特效藥多地已納入醫(yī)保報銷

酶替代治療作為治療戈謝病的主要方式，可以極大地改善患者生存狀態(tài)。然而，有報告顯示，對于足量用藥的患者而言，完全自費承擔所有醫(yī)療費用，每年需要支出超過200萬元，這無疑給患者家庭帶來沉重的經濟負擔。

為了解決罕見病用藥難、用藥貴的問題，我國多個省市地區(qū)針對罕見病用藥做了不同程度的探索，為其他地區(qū)提供了寶貴的經驗。其中，2019年11月浙江省醫(yī)療保障局起草制訂了《關于建立浙江省罕見病醫(yī)療保障機制的通知（征求意見稿）》，這是浙江罕見病醫(yī)療保障政策的2.0版本，設立全省統(tǒng)籌的罕見病基金，將包括戈謝病在內的罕見病患者的特殊藥品費用納入保障范圍，個人負擔封頂?shù)姆绞?，患者最高年支付金額為10萬元。此外，上海市多年來一直通過慈善基金對幾種少兒罕見病患者提供了相關的保障政策，山東省青島地區(qū)也通過多方共付的保障體系對部分罕見病實施了大病醫(yī)療救助機制，來滿足包括戈謝病在內多種罕見病的合理醫(yī)療需求。2020年3月11日，湖南省醫(yī)療保障局發(fā)出《關于將部分藥品納入我省醫(yī)療保險特殊藥品使用管理范圍的通知》，通知自4月1日起，治療戈謝病的藥物納入湖南省醫(yī)保特藥管理。

各地將治療戈謝病的特效藥劃入醫(yī)保后，無疑大大減輕了患者家庭的經濟負擔，為患者堅持治療提供了有效保障。