關(guān)于代謝健康型肥胖與慢性腎臟病患病風(fēng)險的研究

梁巧靜 張國娟 黃雯 姜立萍 王寧利

100730 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院腎內(nèi)科(梁巧靜，張國娟，黃雯，姜立萍)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院北京同仁眼科中心北京市眼科研究所眼科學(xué)與視覺科學(xué)北京市重點實驗室(王寧利)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是影響公共健康的主要問題。中國CKD的患病率約為10.8%，北方地區(qū)可達(dá)16.9%，全國大約1.2億人口深受 CKD困擾[1]。而 CKD同時也可以增加多種疾病的患病及死亡風(fēng)險，CKD最終進(jìn)展至ESRD亦會對患者及家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。因此，識別 CKD的危險因素對于早期干預(yù)及治療至關(guān)重要。

此前，肥胖被認(rèn)為是 CKD的獨立危險因素，肥胖可以加重腎小球高濾過、增加腎小管重吸收，激活交感神經(jīng)、腎素血管緊張素系統(tǒng)，引起動脈壓升高進(jìn)一步加重腎損傷[2]。而近年來部分研究認(rèn)為肥胖的致病因素是通過代謝水平異常、升高血壓等間接實現(xiàn)的[3-8]。隨著認(rèn)知的深入，發(fā)現(xiàn)肥胖中包含一類特殊表型，即代謝健康型肥胖(metabolically healthy obesity，MHO)，也被稱為“良性肥胖”[9]，該類人群約占肥胖患者的30%～40%[10-11]，相比于其他肥胖類型，代謝健康型肥胖人群表現(xiàn)出良好的代謝水平，其特征是高胰島素敏感性、良好的脂質(zhì)代謝水平、較低的高血壓發(fā)病率、內(nèi)臟脂肪含量較少和較低的全身炎癥反應(yīng)水平[6，12]。

部分研究認(rèn)為，即使代謝健康型肥胖人群會增加CKD的發(fā)生風(fēng)險，無論是否合并代謝異常，均需對肥胖進(jìn)行干預(yù)[13-19]。而近年來部分研究提出相反結(jié)論，認(rèn)為肥胖通過代謝綜合征發(fā)生腎臟致病作用，而代謝健康型肥胖患者沒有增加 CKD患病風(fēng)險[3-8]。且關(guān)于此類問題國內(nèi)研究較少。本文通過對河北省邯鄲地區(qū)人群進(jìn)行橫斷面研究，旨在探討代謝健康型肥胖與 CKD患病風(fēng)險的關(guān)系。

資料與方法

一、臨床資料

選取2006年10月至2007年10月，從河北省邯鄲農(nóng)村地區(qū)458個村莊中，按照概率原則，采用整群、分層、隨機(jī)抽樣的方法，隨機(jī)抽取13個村30歲及以上的常住居民(在當(dāng)?shù)爻掷m(xù)居住6個月以上)7 577人，進(jìn)行問卷調(diào)查、體格檢查、眼科檢查、尿液檢查、腎功能及血糖、血脂等檢測，其中6 830人完成了調(diào)查，應(yīng)答率為90.1%。本研究選取血液生化和尿液檢查資料完整者作為研究對象，共計5 429人，占調(diào)查人群(6 830人)的79.5%，其中男性2 409人(44.4%)，女性3 020人(55.6%)，男女比例1∶1.25。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組

1.代謝綜合征 根據(jù)美國國家膽固醇教育計劃成人組第三次報告(the national cholesterol education program，adult treatment panel III，NCEP/ATP Ⅲ)，滿足以下3條及3條以上者，診斷為代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)[21]：

(1)腰圍：男性>90 cm；女性>80 cm；(2)三酰甘油(triglyceride，TG)≥1.69 mmol/L或應(yīng)用降脂類藥物；(3)血清高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)男性<1.04 mmol/L，女性<1.29 mmol/L；(4)血壓 ≥17/11 kPa 或既往有高血壓病史或應(yīng)用降壓類藥物；(5)空腹血糖≥5.6 mmol/L或既往有糖尿病病史或應(yīng)用降糖藥物。

2.肥胖 根據(jù)身高、體重計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)，BMI≥25 kg/m2定義為肥胖[22]。

3.分組 根據(jù)代謝狀態(tài)及BMI水平分為以下4組，即代謝正常非肥胖組(metabolically healthy nonobesity，MHNO組)：不符合代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，且BMI<25 kg/m2；代謝正常肥胖組(metabolically healthy obesity，MHO組)：不符合代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，且BMI≥25 kg/m2；代謝異常非肥胖組(metabolically unhealthy nonobesity，MUNO組)：符合代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，且BMI<25 kg/m2；代謝異常肥胖組(metabolically unhealthy obesity，MUO組)：符合代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，且BMI≥25 kg/m2。

4.CKD 滿足以下1條及以上者定義為CKD：(1)尿白蛋白肌酐比值(albumin-creatinine ratio，ACR)≥30 mg/g；(2)eGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1；(3)既往有慢性腎臟疾病病史。

三、方法

1.問卷調(diào)查 使用統(tǒng)一設(shè)計的流行病學(xué)問卷調(diào)查表，由經(jīng)過專門培訓(xùn)的問卷員進(jìn)行詢問和填寫。調(diào)查內(nèi)容包括一般人口學(xué)資料(年齡、性別、職業(yè)、文化程度、經(jīng)濟(jì)水平等)，既往病史(高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中、血尿、蛋白尿病史等)，個人用藥史(服用降壓藥、降糖藥及腎臟病用藥等)，家族史(高血壓、糖尿病、CKD等)以及行為與飲食習(xí)慣(吸煙、飲酒史等)。

2.體格檢查 包括身高(cm)、體重(脫去外衣及鞋帽后的質(zhì)量，kg)、腰圍(cm)、臀圍(cm)及血壓(kPa)。

血壓測量的方法，受試者取坐位，安靜休息5 min后，由專人用袖帶式電子血壓計(OMRON Hem-907 blood pressure monitor，Japan)進(jìn)行測量，所有受試者均測量2次血壓，每次間隔5 min，取其均數(shù)為最終值；若2次讀數(shù)收縮壓相差大于1.3 kPa或舒張壓相差大于0.7 kPa，則進(jìn)行第3次血壓測量，取讀數(shù)相近的兩次計算平均值為最終血壓水平。

3.實驗室檢查 受試者均留取晨尿(剔除月經(jīng)期婦女)，清洗外陰后留取中段尿約10 mL，于-20 ℃保存。應(yīng)用免疫比濁法檢測尿微量白蛋白(Sapphire，試劑由北京康思潤業(yè)公司提供)，堿性苦味酸檢測尿肌酐(Sapphire，試劑由北京康思潤業(yè)公司提供)計算ACR。抽取清晨空腹靜脈血。采用氧化酶法測量血糖，用比色法測血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、TG、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇等，采用堿性苦味酸法檢測Scr(日本Olympus Au2700 自動分析儀)。

應(yīng)用2009年新發(fā)布的 CKD流行病學(xué)合作研究公式(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)[20]估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)

女性

Scr≤7 mg/L eGFR=144×(Scr/0.7)-0.329×0.993Age

Scr>7 mg/L eGFR=144×(Scr/0.7)-1.209×0.993Age

男性

Scr≤9 mg/L eGFR=141×(Scr/0.9)-0.411×0.993Age

Scr>9 mg/L eGFR=141×(Scr/0.9)-1.209×0.993Age

四、統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以Mean±SD表示，組間資料的比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗；CKD 相關(guān)危險因素的分析采用多因素Logistic 回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、研究對象一般資料

研究對象共5 429例，其中男性2 409例(44.4%)，年齡(51.7±24.7)歲，eGFR(95.3±15.3)mL·min-1·(1.73m2)-1，CKD患病率為17.5%(949例)，代謝綜合征患病率為46.3%(2 513例)，肥胖患病率為41.2%(2 237例)。在代謝綜合征人群中，CKD患病率為20.3%，顯著高于代謝正常人群(P=0)。

在代謝健康人群中，MHO組共770例，占肥胖人群的34.4%。MHO組相對于MHNO組人群HDL-C水平更低，LDL-C水平升高及TC水平升高且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。而MHO組與MHNO組相比，尿蛋白水平偏低且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P≤0.05)，而兩組eGFR及CKD 患病率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

在代謝異常人群中，MUO組相對于MUNO，HDL-C更低，LDL-C水平偏高、TC水平更高及TG水平更高，而兩組間比較，MUO組eGFR水平更高、尿蛋白水平更低且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，兩組CKD患病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(20.9%比19.8%，P=0.531)。

在肥胖人群中，MUNO組與MHO組相比，MUNO組CRP更高，蛋白尿水平更高，eGFR水平更低且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。而MUNO組CKD患病率顯著高于MHO組(19.8%比14.7%，P=0)。(表1)

二、代謝組分分析

圖1顯示MHNO、MHO、MUNO及MUO組BMI升高及各種異常代謝因素的比例。MUNO及MUO組相比于代謝正常組(MHNO組及MHO組)，腰圍異常比例增加，血脂代謝異常及血壓、血糖異常比例顯著增加。MHO組相比于MHNO組，除肥胖比例及腰圍異常比例(70.2% 比 27.3%)高于MHNO組以外，其他代謝異常比例均較MHNO組相近(TG：9.4%比10.1%；HDL-C降低：20.5%比18.9%；高血壓：41.2%比44.5%；高血糖：21.2%比26.4%)。MUO組腰圍異常比例為97.2%，高血壓比例為97.7%，高血糖比例為63.9%，均顯著高于MHO組。

圖1 四組患者的代謝組分分析

三、CKD患病組與非CKD組比較

表2顯示CKD患病組與非患病組的一般特征。與非CKD患病人群相比，CKD患病人群的血壓水平偏高(MAP：101.7±14.8 比97.4±13.7，P=0)，空腹血糖(6.1±2.0比 5.7±1.2，P=0)、LDL-C(2.8±0.7比2.7±0.6，P=0)、TC(4.8±1.0比4.6±0.9，P=0)、TG水平偏高(1.7±1.2比1.5±1.0，P=0)且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。而兩組間平均BMI、CRP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，CKD組與非CKD組比較肥胖發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而CKD組平均腰圍及腰臀比顯著高于非CKD組(腰圍：90.2±9.5比88.8±9.8，P=0；腰臀比：0.91±0.05比0.90±0.06，P=0.008)。

四、CKD患病危險因素分析

經(jīng)過單因素分析后，將年齡、性別、收縮壓、舒張壓、血糖、LDL-C、總膽固醇、TG、腰圍、腰臀比、吸煙史及冠心病患病情況作為患病風(fēng)險因素納入Logistic回歸方程進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示CKD患病危險因素包括年齡增加、性別為女性、收縮壓及舒張壓升高、血糖升高、TG升高以及冠心病病史(表3)。應(yīng)用多元Logistic回歸模型分析MHO組、MUNO組及MUO組與CKD的患病風(fēng)險(表4)。模型1即在無校正因素下，MHO發(fā)生CKD的OR值為0.96(95%CI0.762～1.211，P=0.731)，而MUNO組及MUO組CKD患病風(fēng)險均增加，OR分別為1.478(95%CI1.233～1.788，P=0)及1.381(95%CI1.161～1.644，P=0)。模型2在校正年齡、性別因素后，MHO組發(fā)生CKD的風(fēng)險較MHNO

表1 研究對象一般特征

表2 CKD患病組與非患病組一般情況比較

對照組并沒有增加(OR=0.969，95%CI0.767～1.224，P=0.789)，MUNO組發(fā)生CKD的風(fēng)險為1.251(95%CI1.022～1.532，P=0.030)，MUO組CKD患病風(fēng)險為1.247(95%CI1.041～1.495，P=0.017)。模型3校正了模型2中的因素及冠心病后，MUNO組發(fā)生CKD的風(fēng)險較MHNO對照組增加1.240倍(95%CI1.012～1.518，P=0.038)，MUO發(fā)生CKD的風(fēng)險增加1.234倍(95%CI1.028～1.480，P=0.024)，而模型3中，MHO組與MHNO組比較，CKD患病風(fēng)險仍沒有增加(OR0.961，95%CI0.760～1.215，P=0.737)。

表3 CKD危險因素分析

表4 各亞組CKD患病風(fēng)險的Logistic回歸分析

討 論

2001年，Sims等[9]首先提出代謝健康型肥胖的概念，盡管脂肪含量高，但這部分人群常常表現(xiàn)為TG水平降低、HDL水平升高、炎癥指標(biāo)更低且血壓正常等特點[23-24]。雖然如此，代謝健康型肥胖仍被認(rèn)為是可以增加腎臟疾病、心血管疾病以及糖尿病等患病風(fēng)險的危險因素[2，13-19，25]。近年來有一些研究認(rèn)為健康代謝型肥胖并不會增加腎臟疾病的發(fā)生風(fēng)險[3-8]，而且代謝健康型肥胖具有種族特異性[19]，關(guān)于中國人群代謝健康型肥胖的研究很少，本文就代謝健康型肥胖與 CKD的關(guān)系進(jìn)行探討。

本研究中代謝健康型肥胖的發(fā)病率占肥胖人群的34.4%，與既往的研究結(jié)果相似[10-11]。肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在種族差異，本研究基于亞洲標(biāo)準(zhǔn)以BMI≥25 kg/m2為定義肥胖的界值，且這一界值的有效性已經(jīng)過既往研究認(rèn)證[22，26-27]，并在近年多個研究中得以應(yīng)用[7，15-17，28]。當(dāng)我們以WHO國際標(biāo)準(zhǔn)定義肥胖時，即BMI≥30 kg/m2，MHO組相對于MHNO組發(fā)生CKD的患病風(fēng)險OR值為0.843(95%CI0.415～1.712，P=0.637)，研究結(jié)果并沒有發(fā)生改變。

有研究認(rèn)為過量的脂肪組織，尤其是內(nèi)臟脂肪組織，可以分泌多種因子激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎血管緊張素系統(tǒng)，出現(xiàn)血壓升高、腎臟高灌注、腎小球囊內(nèi)壓力增加，脂肪組織同時激活局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，進(jìn)一步導(dǎo)致腎臟損傷。另一方面，多種因素共同導(dǎo)致腎小管排鈉減少，進(jìn)而出現(xiàn)水鈉潴留，進(jìn)一步加重高血壓，從而出現(xiàn)腎小球硬化、腎功能下降[29-30]。本研究中MHO組平均收縮壓及平均動脈壓水平與MHNO組相近，且兩組的高血壓患病率相似，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。另外有研究通過計算機(jī)斷層掃描和磁共振成像，比較MHO個體的內(nèi)臟脂肪和肝臟脂肪含量可能相對較低[24，30-31]，Karelis等[11]研究中提到盡管MHO女性患者的全身脂肪水平與絕經(jīng)后的高危肥胖婦女相似，但MHO患者的內(nèi)臟脂肪組織要比代謝綜合征患者少49%，這種較低水平的內(nèi)臟脂肪含量可能會帶來一些代謝優(yōu)勢，例如TG降低，HDL水平更高以及胰島素敏感性更高。

多項研究證實胰島素抵抗在腎臟功能障礙中的致病作用，基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)不表達(dá)足細(xì)胞胰島素受體的小鼠模型出現(xiàn)足細(xì)胞凋亡、足突消失、腎小球基底膜增厚、腎小球硬化和蛋白尿增加，高胰島素血癥可通過誘導(dǎo)腎小球超濾和增加血管通透性發(fā)生腎臟致病作用[32-33]。而Iglesias 等[12]研究發(fā)現(xiàn)代謝健康型肥胖患者比代謝綜合征合并肥胖的人群發(fā)生胰島素抵抗的概率更小。

另外，瘦素對腎臟可以產(chǎn)生直接致病作用。動物實驗中發(fā)現(xiàn)瘦素會導(dǎo)致大鼠腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生及腎小球硬化[34-35]。而脂聯(lián)素(adiponectin)參與系統(tǒng)炎癥反應(yīng)及動脈粥樣硬化，有研究表明脂聯(lián)素水平與蛋白尿程度呈負(fù)相關(guān)[36]，代謝健康型肥胖患者的瘦素水平明顯低于代謝綜合征合并肥胖患者，而前者的脂聯(lián)素水平高于后者[6，12]。

此外，炎癥反應(yīng)也參與肥胖相關(guān)性腎病的發(fā)生[37]，代表機(jī)體炎癥水平的細(xì)胞因子包括CRP、白細(xì)胞介素-6及腫瘤壞死因子-α等，在代謝綜合征合并肥胖的人群中上述細(xì)胞因子水平普遍高于代謝健康型肥胖患者[38-39]。本研究中MUO組及MUNO組患者CRP平均水平顯著高于MHO組，而MHO組CRP水平與MHNO組相近，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，該結(jié)果與既往研究相同。

本研究通過Logsitic回歸分析得到 CKD患病相關(guān)的危險因素，除代謝綜合征外，還包括性別為女性、年齡及心血管疾病。Carrero等[40]的研究證實性別為女性 CKD的患病率較高，且隨年齡增加腎功能逐年下降。而亦有研究證實心血管疾病是獨立于其他因素外的腎臟疾病及腎功能下降的危險因素[41-42]。在Logistic模型顯示，以代謝健康且體重正常人群為參照，代謝健康型肥胖患者 CKD的發(fā)病風(fēng)險沒有升高，而代謝異常組，無論是否存在體重異常，都與 CKD患病風(fēng)險增加有關(guān)。且這種患病風(fēng)險增加獨立于其他危險因素，在校正了年齡、性別以及心血管疾病后，MUNO組及MUO發(fā)生CKD的患病高風(fēng)險差異仍具有統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究中發(fā)現(xiàn)代謝異常而體重正常的人群發(fā)生CKD的風(fēng)險顯著增高，且高于代謝健康型肥胖患者。MUNO人群雖然BMI水平偏低，但其體脂肪含量、內(nèi)臟脂肪含量及血漿TG水平較一般人群高，而且普遍存在胰島素抵抗及高胰島素血癥，該類人群發(fā)生糖尿病及心血管疾病的風(fēng)險顯著升高[11]。前文也提到胰島素抵抗、內(nèi)臟脂肪含量增加等都與腎臟損害直接相關(guān)。而Chooi等[43]研究在亞洲代謝異常非肥胖人群適度減重5%可能帶來多重獲益，包括減少內(nèi)臟脂肪分布，改善脂代謝水平，增加肌肉和脂肪組織的胰島素敏感性等。

本研究是一項橫斷面研究，研究結(jié)果不能確定因果關(guān)系，只能說明MHO與CKD沒有明顯相關(guān)性，因此有待于進(jìn)一步研究論證。其次，CKD的定義為既往有 CKD病史或單次ACR升高或eGFR<60 mL·min-1·(1.73m2)-1，沒有隨訪3個月以上，因此存在CKD誤診及漏診可能。第三，本研究沒有進(jìn)行長時間隨訪來判斷代謝表型的變化，此前有研究表明MHO隨時間可轉(zhuǎn)變?yōu)镸HNO或MUO等，這類代謝表型轉(zhuǎn)化后對腎臟疾病的影響并不明確[44]，因此需要更多研究進(jìn)行論證。第四，腎病綜合征患者可能存在脂肪代謝紊亂，包括高膽固醇、高甘油三酯血癥、LDL-C水平升高。低蛋白血癥伴全身浮腫明顯，容量負(fù)荷增加，可出現(xiàn)腹水、腰圍增加、血壓升高等臨床表現(xiàn)，尚需與代謝綜合征進(jìn)行鑒別，本研究未進(jìn)行24 h尿蛋白定量檢測，對腎病綜合征的臨床判定存在一定偏倚，但本研究中大量蛋白尿患者比例極低，考慮該情況對研究結(jié)果的影響較小。

綜上所述，本文通過對河北省邯鄲地區(qū)進(jìn)行橫斷面研究，探討代謝健康型肥胖與 CKD發(fā)生的關(guān)系。研究結(jié)果顯示代謝健康型肥胖與 CKD無明顯相關(guān)性，代謝健康型肥胖人群 CKD的發(fā)生風(fēng)險與代謝健康且體重正常人群相似。代謝綜合征與 CKD患病風(fēng)險增加顯著相關(guān)，代謝異常而體重正常的人群發(fā)生 CKD的風(fēng)險顯著高于代謝健康而肥胖的人群。