中性粒細胞/淋巴細胞比值、紅細胞分布寬度聯合C反應蛋白對急性胰腺炎并發(fā)嚴重急性腎損傷的預測價值

張治琴 魏茂碧 王白瑩 張蓮 查冬青 吳小燕

430071 武漢，武漢大學中南醫(yī)院腎內科

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是急性胰腺炎中常見并發(fā)癥之一，影響患者預后及轉歸。而急性胰腺炎并發(fā)AKI的嚴重程度更會使住院時間延長甚至增加患者死亡的風險[1-2]。其與全身性炎癥有關[3]，損害其他器官或系統的功能，嚴重影響患者生存質量，故研究急性胰腺炎合并AKI程度的相關因素，及時診斷AKI及病情程度，給與有效的治療措施，有助于抑制炎癥向腎臟及其他器官的遷徙，改善患者身體素質，減少住院時間，使醫(yī)療資源利用率更高。紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)已經證實與貧血相關，并且近來多研究發(fā)現與膿毒血癥、AKI、重癥感染的等炎癥反應相關，可作為反應疾病嚴重程度的預估指標之一，且根據以往研究將14%作為RDW的一個分界值[4-5]。中性粒細胞/淋巴細胞比(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)，被證明在多種疾病如心血管疾病、敗血癥、癌癥、腎功能損害等密切相關[6-7]。廣被熟知的C反應蛋白(C-reative protein，CRP)作為敏感的炎性標志物，在肝細胞中合成分泌，在感染早期便可急劇升高且隨感染加重而急劇增加[8-9]。但上述指標用于預測急性胰腺炎并發(fā)AKI嚴重度的報道并不多見。

資料與方法

一、臨床資料

收集2014年1月到2019年7月收入中南醫(yī)院肝膽胰外科治療的急性胰腺炎合并急性腎損傷(acute pancreatitis with acute kidney injury，AP&AKI)患者71例，其中AKI Ⅰ期23例，AKI Ⅱ期27例，AKI Ⅲ期21例，急性胰腺炎組100例。AKI&AP組中男性患者47例，女性患者24例。納入標準：年齡大于18歲，因急性胰腺炎入院的患者。排除標準：(1)臨床資料不完整如患者中途出院或家屬拒絕醫(yī)治的患者；(2)經臨床癥狀、實驗室檢查及影像學檢查確診為慢性胰腺炎或慢性胰腺炎急性發(fā)作者；(3)合并有嚴重先天性疾病，存在免疫缺陷如HIV感染等，嚴重心肺功能不全，白血病等惡性腫瘤者;(4)使用細胞毒性藥物者；(5)非急性胰腺炎引起的急性腎損傷的患者。本研究已獲得中南醫(yī)院倫理委員會批準。

二、方法

1.AP的定義 定義根據《中國急性胰腺炎診治指南》診斷標準[10-11]：臨床上符合其中3項特征中的2項，即可診斷急性胰腺炎AP。

2.AKI的診斷及分期標準 標準根據KDIGO指南(2012)確定急性腎損傷的診斷及分期[12]。

3.Scr值 以入院前6個月內獲得的Scr為基線Scr。如果基線Scr不可用，則使用住院患者的最低Scr。最高Scr以住院期間測得的最高Scr。

4.低蛋白血癥的定義 血清白蛋白小于35 g/L[13]。APACHE Ⅱ評分根據其評分表。由于AP組RDW中位數13.4(12.9，13.8)，AP&AKI中位數14(13.4，15.15)，同之前研究一樣將14%作為有無RDW升高作為并發(fā)AKI的衡量指標之一[14]。

5.所有實驗室指標 均采用自動化標準方法進行檢測，肝功能、腎功能、血糖、電解質指標、CRP、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、白介素因子-6(interleukin-6，IL-6)、血液細胞學如白細胞、淋巴細胞、中性粒細胞等指標，分別應用日本希森美康公司XN9000血球分析儀、貝克曼AU5800自動生化儀檢測。

三、統計學方法

使用SPSS 25.0版軟件進行統計分析。正態(tài)分布或接近正態(tài)分布的計量變量表示為Mean±SD，并使用Studentt檢驗比較了方差齊性檢驗。非正態(tài)分布的連續(xù)計量變量數據以M(1/4,3/4)表示，并使用Mann-WhitneyU檢驗進行兩組間比較。計數數據以計數或比例表示，組間比較使用皮爾遜χ2檢驗，連續(xù)性修正和Fisher精確概率法進行比較分析。通過單變量和正向逐步二元logistic回歸分析判斷危險因素。并通過受試者工作特征曲線來分析所得指標對AP&AKIⅢ的預測效能，獲得截止點值即最大化敏感性和特異性相交點。數據的所有試驗都是雙尾檢驗，P<0.05被認為差異有統計學意義。

結 果

一、兩組患者的基本資料

兩組的基本情況如性別組成、年齡、兩組患高血壓患者組成比例、胰腺炎的病因等差異均無統計學意義，兩組糖尿病患病率有差別可能是由于胰腺受損累及胰島細胞產生的一過性高血糖。同時住院指標中電解質除氯離子外基本無差異，其膽固醇水平、三酰甘油水平、手術率等也無差異。兩組中低蛋白血癥患病率、RDW及RDW>14%、NLR、白細胞(white blood cell，WBC)、中性粒細胞百分比、氯離子、BUN、胱抑素C(cystatin C、Cysc)、最高肌酐、估算腎小球濾過率(estimate glomerular filtration rate，eGFR)、血糖、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、脂蛋白、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)，CRP以及急性生理與慢性健康評分APACHEⅡ差異均有統計學意義(P<0.001)。從住院的干預措施數據可得AP并發(fā)AKI對后續(xù)治療有直接影響，入ICU率明顯增高，給予血管加壓素，機械通氣及透析等治療措施明顯增加(P<0.001)。(表1)

二、亞組間資料比較

將表1中AP與AP&AKI組間有差異的指標再按AKI分期進行亞組分析，探索與AP并發(fā)重癥AKI的相關指標，可見RDW>14%、NLR、BUN、CysC、最高肌酐、β2-MG、CRP、APACHEⅡ在AKI分期的亞組中差異有統計學意義。(表2)

表1 急性胰腺炎組和急性胰腺炎合并急性腎損傷組一般資料

表2 急性胰腺炎合并急性腎損傷亞組各指標比較

三、NLR、CRP與Scr相關性

RDW、NLR、BUN、CysC、Scr、β2-MG、CRP、APACHEⅡ在AKI分期的亞組中差異有統計學意義，由于BUN、CysC、Scr、β2-MG存在共線性，均與腎小球功能有著直接聯系，而APACHEⅡ得評分具有一定主觀性，故將RDW、NLR、CRP三個客觀敏感性高的指標納入分析，發(fā)現NLR、CRP與Scr水平呈正相關(rNLR=0.49，P<0.001；rCRP=0.28，P<0.001)。(表2,圖1、2)

圖1 NLR與Scr的散點圖

圖2 CRP與Scr的散點圖

四、NLR、CRP、RDW的有序回歸分析

將NLR、CRP、RDW<14%指標納入有序回歸分析得到模型擬合度較好，且回歸結果具有較強的解釋意義。NLR每增加一個單位，認為AKI分期更高的OR值是原來的e0.057即1.059倍(95%CI：1.029～1.090)，χ2=15.329，P<0.001；CRP每增加一單位，認為AKI分期更高的OR值是原來的e0.011即1.01倍(95%CI：1.007～1.161)，χ2=29.562，P<0.001；相對于RDW>14%，RDW<14%的AKI診斷分期更高的OR值是e-1.218即0.296倍(95%CI：0.141～0.621)，χ2=10.348，P=0.001。意味著模型中，NLR，CRP，RDW>14%均是AP合并AKI中預測AKI分期的危險性因素，相對于NLR、CRP值更低者，NLR、CRP值更高者的AP合并的AKI分期會更高；相對于RDW>14%者，RDW<14%者的AP合并的AKI分期會更低。(表3)

表3 有序回歸分析結果

五、ROC曲線檢驗診斷效果

排除各指標共線性后，NLR診斷AP并發(fā)嚴重AKI的曲線下面積為0.859，截斷值為15.22；特異度為81%；敏感度為81%；陽性預測率為72.41%；陰性預測率是97.09%。CRP診斷AP并發(fā)嚴重AKI的曲線下面積為0.864；截斷值為133.45 mg/L；特異度為76.6%；敏感度為78.9%；陽性預測率為61.76%；陰性預測率是96.15%。RDW(14%)的陽性預測率70%；陰性預測率82.64%。這三者陽性預測率還有待提高而NLR，CRP聯合RDW14%聯合診斷曲線下面積為0.931，會提高診斷率，均P<0.001。(圖3)

圖3 NLR，CRP單獨及兩者聯合RDW14%預測AP&AKI的ROC曲線

討 論

AKI是AP的一種常見的并發(fā)癥，約占20%[15-17]，盡管各研究之間的患病率不同,但在接受重癥監(jiān)護病房的重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)中，幾乎有70%發(fā)生AKI[18]，并顯著增加了死亡風險。AKI在AP患者中比其他診斷患者更常見。目前，主要根據Scr的動態(tài)增加和尿量減少來診斷AKI。故而需要更多提示危險因素的指標指導認識AKI進展。

NLR作為一種新的炎癥反應標志物，既能反映中性粒細胞代表的炎癥情況，又能反映淋巴細胞代表的免疫功能。AP是一種累及全身的炎癥反應，炎癥可導致AKI的發(fā)生，同時炎癥反應觸發(fā)細胞趨化因子反應，可表現為淋巴細胞減少，中性粒細胞增多。中性粒細胞在先天免疫中起重要作用，對炎癥反應可迅速做出反應；同時嚴重的炎癥反應釋放的大量抗炎因子會造成淋巴細胞的凋亡，使之數量減少。AP合并嚴重AKI的炎癥反應中可表現為NLR的增加，在研究中發(fā)現NLR與熟知的炎癥標志物IL-6、IL-10、PCT等呈正相關[19-22]，本研究發(fā)現NLR在AP&AKI中顯著升高且是AKI分期的危險因素，與腎功能指標肌酐也呈正相關，說明NLR在AP&AKI發(fā)展中也起重要作用。

體現紅細胞異質性的RDW指標與AP&AKI的具體機制雖尚未明確，但有數據證明其決定AKI的病死率[14]。推測RDW可能還是與炎癥反應相關，在炎癥反應中，骨髓功能受抑制會阻礙造血機制[23]，也有研究表明促炎因子抑制促紅細胞生成素誘導的紅細胞成熟和增殖，并下調紅細胞生成素受體的表達，以上都會導致RDW增加。且炎癥反應造成的受損細胞產生氧化應激，氧化應激影響紅細胞循環(huán)半衰期，使幼稚紅細胞大量入血[24]，最終也導致RDW增加。在研究中也有證明RDW與IL-6，可溶性腫瘤壞死因子的Ⅰ、Ⅱ受體等有關[25]，均說明RDW與AP&AKI疾病中的炎癥反應密不可分。本研究結果顯示RDW>14%時會導致AP&AKI的發(fā)生和發(fā)展。

CRP研究歷史久遠，是感染時驟升的非特異性急性蛋白，激活補體和加強吞噬細胞的吞噬而起調理作用，清除入侵機體的病原微生物和損傷、壞死、凋亡的組織細胞。在AP&AKI中與炎癥程度十分相關。多種研究證明CRP在包括急性胰腺炎，AKI及多數疾病中與疾病發(fā)展顯著相關且敏感性高。本研究中CRP在AP&AKI中升高，與Scr呈正相關，并在NLR、CRP、RDW聯合預測AP合并嚴重AKI中有更高效能。

綜上，通過NLR、CRP、RDW(>14%)三指標聯合預測AP合并嚴重AKI的ROC曲線得，在NLR>15.22，RDW>14%，CRP>133.45 mg/L時，要警惕急性胰腺炎并發(fā)嚴重腎損傷。及時給予預防，或對腎臟的關注治療，優(yōu)化醫(yī)療資源的分配，降低患者風險。