凍干粉抗凝針劑三種皮下注射方法的安全評(píng)析

葛靜萍，顧建平，許秀芳，甘舒琴，李 燕

抗凝劑皮下注射是下肢深靜脈血栓形成和/或肺血管栓塞癥的基礎(chǔ)防治措施［1-3］，常用劑型有預(yù)灌式注射器劑型、液體劑型（安瓿瓶）、凍干粉針劑（西林瓶）［4］，主要并發(fā)癥為注射部位皮下出血。 由于凍干粉針劑沒有配套注射器，因此，注射工具及配制方案的選擇是導(dǎo)致皮下注射不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵，皮下注射時(shí)選擇較少劑量的溶媒及短小針頭不失為一種積極有效的策略。 早期研究表明，免疫增強(qiáng)劑配置過(guò)程中，使用8 號(hào)針頭抽吸藥液方法可減少藥液浪費(fèi)，縮短抽吸時(shí)間［5］，但配制藥液過(guò)程中是否需要替換針頭仍存在爭(zhēng)議。 近年來(lái)，針頭細(xì)短的BD注射器成為胰島素皮下注射的主要工具［6］。 本研究通過(guò)對(duì)比凍干粉針劑西林瓶?jī)?nèi)藥液殘留量、針頭腔內(nèi)藥液殘留量、抽液時(shí)間、加藥后針頭形態(tài)變化程度、 注射部位皮下出血發(fā)生率及疼痛評(píng)分等方面，評(píng)價(jià)不同注射器及配制方法在凍干粉針劑皮下注射護(hù)理過(guò)程中的安全性及可行性，為凍干粉針劑皮下注射規(guī)范護(hù)理流程制定及后期針頭設(shè)計(jì)提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

搜集 2018年3月至 2019年12月，我科連續(xù)收治的凍干粉針劑皮下注射治療的VTE 患者123例。所有資料均與患者或/和家屬溝通抗凝治療獲益及潛在風(fēng)險(xiǎn)并簽署抗凝治療知清同意書。 入選標(biāo)準(zhǔn)：①皮下注射部位為腹壁；②注射區(qū)域皮膚符合皮下注射要求，局部無(wú)瘢痕、炎癥、硬結(jié)、缺損和皮膚病變；③無(wú)合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病，神經(jīng)系統(tǒng)檢查意識(shí)清楚，言語(yǔ)流利，感知覺反應(yīng)力、定向力正常；④肝、腎功能正常，無(wú)嚴(yán)重凝血功能障礙。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前存在腹壁皮膚色素沉著或皮下出血；②躁動(dòng)、精神障礙無(wú)法配合研究。 脫落標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間并發(fā)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥、肝素過(guò)敏及其他抗凝治療禁忌證；②病例或護(hù)理記錄資料不全。 共納入106 例患者抗凝治療1～7 d 內(nèi)的臨床資料。

1.2 方法及護(hù)理關(guān)鍵技術(shù)

1.2.1 治療及分組方案 注射用那屈肝素鈣（煙臺(tái)東誠(chéng)北方制藥有限公司）3 075 AxalU/12 h 皮下注射。 根據(jù)不同注射器、配制藥液時(shí)是否替換針頭、抽取藥液方法分為三組，A 組：BD 注射器（碧迪公司，1 mL ），配套針頭配制藥液（瓶頸抽液法）后皮下注射；B 組：一次性使用無(wú)菌注射器（山東威高，1 mL），配套針頭配制藥液（瓶頸抽液法）后皮下注射；C 組：一次性使用1 mL 無(wú)菌注射器，替換無(wú)菌注射針（威海潔瑞，1.2*38TW LB）（瓶底抽液法）后皮下注射。

1.2.2 凍干粉針劑配制方法 注入溶解：①抽取滅菌注射用水0.5 mL，從西林瓶塞中心垂直刺入針頭并確保針尖斜面全部刺入；②沿瓶壁緩慢注入滅菌注射用水，輕搖混勻、充分溶解凍干粉。 抽出藥液：①A 組、B 組（瓶頸抽液法）：為傳統(tǒng)抽藥法，瓶口向下，左手持瓶靜置5 s，使瓶?jī)?nèi)及瓶壁上藥液集中于瓶頸，右手退出部分針頭使斜面貼緊瓶頸下壁藥液聚集處，盡可能地快速抽盡瓶?jī)?nèi)藥液，無(wú)需替換針頭直接皮下注射；②C 組（瓶底抽液法）：取下一次性使用1 mL 無(wú)菌注射器配套針頭，安裝無(wú)菌注射針；按照上述方法注入溶解凍干粉針劑；左手持西林瓶仍保持瓶底向下靜置5 s（未完全溶解的藥液延長(zhǎng)時(shí)間至完全溶解）；西林瓶口與操作臺(tái)呈45°角，使瓶?jī)?nèi)及瓶壁上藥液集中于瓶底；針頭全部刺入西林瓶?jī)?nèi)確保斜面緊貼瓶底藥液聚集處瓶壁，抽盡瓶?jī)?nèi)藥液；更換配套針頭皮下注射。

1.2.3 皮下注射 三組均采用改良皮下注射技術(shù)（項(xiàng)目前期研究成果）［4，7-8］，該方法能明顯減少注射部位皮下瘀斑、 硬結(jié)的發(fā)生率及疼痛的程度。

1.2.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.2.4.1 主要測(cè)量指標(biāo)：①皮下出血發(fā)生率：首次發(fā)現(xiàn)皮下出血后，每天測(cè)量其面積，取最大面積作為統(tǒng)計(jì)變量數(shù)據(jù)［9］。②注射即刻疼痛評(píng)分：采用疼痛數(shù)字評(píng)分法（numeric rating scale，NRS）。 ③操作前針頭形態(tài)和加藥/注射后針頭受力變化清況：包括針頭傾斜度及傾斜發(fā)生率、倒鉤發(fā)生率及倒鉤角度。a.針頭傾斜度：針座縱軸與針尖到針座連線之間的夾角。 配置/注射拔針后即刻使用游標(biāo)萬(wàn)能角度尺（0～320°上海量具刃具廠）測(cè)量針頭傾斜度。 b.針頭倒鉤角度：光學(xué)顯微鏡（BX53 奧林巴斯）400 倍鏡下，觀察針尖最遠(yuǎn)端與針頭背面水平線的夾角。

1.2.4.2 次要測(cè)量指標(biāo) ①凍干粉針劑西林瓶?jī)?nèi)藥液殘留量。 藥液抽取完畢，輕彈瓶身，將附壁藥液彈至瓶底，靜置5 min，打開瓶塞，氣密性微量進(jìn)樣器（Hamilton 1 700）記錄藥液殘留量。②針頭藥液殘留量。 注射結(jié)束后，回抽活塞，將針頭殘余藥液回抽至針管內(nèi)，針管乳頭朝下，輕彈針管，將附壁藥液彈至乳頭處，氣密性微量進(jìn)樣器（Hamilton 1 700）記錄藥液殘留量。③抽出藥液耗時(shí)。自針頭全部刺入西林瓶?jī)?nèi)，調(diào)整合適的斜面位置至瓶?jī)?nèi)藥液抽吸完畢的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

3 組患者年齡、性別、體重指數(shù)、凝血功能相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具可比性。 見表1

表1 三組患者的臨床資料

2.2 瓶底抽液較瓶頸抽液更有助于降低凍干粉針劑西林瓶?jī)?nèi)藥液殘留量

3 組西林瓶?jī)?nèi)殘余藥液量分別為（0.05±0.01） mL，（0.11±0.06） mL，（0.01±0.00） mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=25.483，P＜0.000 1）。A 組、B 組針頭長(zhǎng)度較短，針尖無(wú)法到達(dá)瓶底，只能將藥液集中在瓶頸處抽出，以至于藥液殘留在瓶口與橡膠塞之間的凹槽內(nèi)無(wú)法抽盡。 本研究中C 組替換的無(wú)菌注射針頭長(zhǎng)度最長(zhǎng)（37.62±0.20） mm，針尖可達(dá)瓶底抽液，避免藥液聚集在瓶頸凹槽里，達(dá)到減少殘余藥量的目的。此外，無(wú)菌注射針外徑最粗（1.18±0.09） mm，抽取藥液耗時(shí)最短（1.84±0.22） s；但其弊端為針頭腔內(nèi)藥液殘留量最多（0.030±0.003） mL。見表2。

表2 藥液殘留量、抽藥時(shí)間比較

表2 藥液殘留量、抽藥時(shí)間比較

藥液殘留量 抽液時(shí)間/s外徑/mm 長(zhǎng)度/mm 西林瓶?jī)?nèi)/mL 針頭腔內(nèi)/mL A 組（40 次） 0.33±0.02 12.72±0.23 0.05±0.01 0.005±0.001 7.23±0.96 B 組（40 次） 0.45±0.02 16.28±0.32 0.06±0.11 0.007±0.013 5.09±0.52 C 組（40 次） 1.18±0.09 37.62±0.20 0.01±0.00 0.030±0.003 1.84±0.22 F 值 479.557 596.323 25.483 76.320 159.944 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001組別 針頭

2.3 加藥前后針尖受力變化

A 組3 例針頭使用前傾斜，平均傾斜角度為10.31°±2.07°，B 組、C 組針頭使用前均無(wú)傾斜現(xiàn)象；針頭刺入西林瓶塞加藥后，A 組、B 組針頭傾斜發(fā)生率和傾斜角度均明顯增加（t=-3.809，-2.121；P＜0.001，=0.037），且 A 組 3 例傾斜角度＞45°，B 組 8 例針頭傾斜傾斜角度均＜45°，見表3。

A 組、B 組針頭使用前肉眼視檢針尖形態(tài)正常，光學(xué)顯微鏡400 倍鏡下發(fā)現(xiàn)2 組針頭使用前倒鉤發(fā)生率分別為17.5%、15%，A 組甚至有1 例鏡下可見針尖缺損，見圖1；針頭刺入西林瓶塞加藥后，2 組針頭倒鉤發(fā)生例數(shù)及倒鉤角度均明顯增加（t=-5.505，-3.511；P＜0.0001，＜0.001），A 組變化更顯著，見表4。 針頭受力后形態(tài)變化，可能是引起局部并發(fā)癥（疼痛、皮下出血）的原因之一，本研究中C 組使用無(wú)菌注射針配制藥液后更換配套針頭皮下注射，皮下出血發(fā)生率及即刻疼痛評(píng)分均優(yōu)于前2 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029，＜0.000 1），見表5。

表3 針頭傾斜度及傾斜發(fā)生率

圖1 顯微鏡下見注射針頭

表4 針尖倒鉤角度及倒鉤發(fā)生率

表5 注射部位皮下出血發(fā)生率及疼痛評(píng)分

3 討論

3.1 配套針頭和無(wú)菌注射針抽取藥液臨床效果對(duì)比

臨床常用西林瓶可分為：無(wú)負(fù)壓西林瓶、有負(fù)壓西林瓶、 易產(chǎn)生泡沫粉劑西林瓶和難溶性粉劑西林瓶四類［10］。如何減少西林瓶的殘余藥量，確保藥物精準(zhǔn)地用于患者，是凍干粉針劑配制中的重難點(diǎn)問(wèn)題。 目前，凍干粉針劑配制方案爭(zhēng)議焦點(diǎn)在于：①抽藥時(shí)針頭的選擇：注射器配套針頭無(wú)菌注射針？②抽取藥液時(shí)，西林瓶?jī)?nèi)針尖的位置：瓶頸還是瓶底？

抗凝劑凍干粉針劑灌裝于無(wú)負(fù)壓西林瓶?jī)?nèi)，瓶?jī)?nèi)粉劑易溶、產(chǎn)生泡沫較少，便于配置。 程瑞玲等［11］建議無(wú)負(fù)壓西林瓶配制方法為抽取所需液體溶媒，排空氣后將針頭刺入西林瓶，搖動(dòng)溶解藥物，不拔出針頭直接抽吸干凈，即臨床普遍采取的傳統(tǒng)配制方法。 傳統(tǒng)配制方法容易引起西林瓶凹槽內(nèi)藥液殘存，難以抽盡。本研究以0.5 mL 溶媒（說(shuō)明書規(guī)定劑量）計(jì)算，A 組西林瓶?jī)?nèi)最大殘存藥量為0.06 mL（注射用那屈肝素鈣含量369 AxalU，占一次治療劑量的12.0%），B 組西林瓶?jī)?nèi)最大殘存藥量為0.17 mL（注射用那屈肝素鈣含量1045.5 AxalU，占一次治療劑量的34.0%），C 組西林瓶?jī)?nèi)最大殘存藥量為0.01 mL（注射用那屈肝素鈣含量61.5 AxalU，占一次治療劑量的2.0%），B 組西林瓶?jī)?nèi)殘存藥量最多（P＜0.05）。 下肢深靜脈血栓形成和/或肺血栓栓塞癥患者均需長(zhǎng)期（3 個(gè)月）抗凝治療，傳統(tǒng)配制方法可導(dǎo)致療程中抗凝治療劑量不足而影響療效。

有研究報(bào)道：對(duì)于小于1 mL 的微量藥液，第一次盡量抽取干凈，必要時(shí)可采取二次抽取法，然而該方法存在增加藥液微粒污染及導(dǎo)致針頭彎折、倒鉤等局限性［11］。錢薇等［5］對(duì)比研究 1 mL 無(wú)菌注射器配套針頭（傳統(tǒng)方法）和8 號(hào)針頭抽藥后瓶?jī)?nèi)殘余液量（天平稱重法），結(jié)果顯示：使用8 號(hào)加藥針頭，將針頭斜面貼住藥瓶下壁一側(cè)抽吸可減少西林瓶口凹槽內(nèi)藥液殘留，與本研究部分結(jié)果相似。 但其研究中，實(shí)驗(yàn)組靜置5 s 后抽液，對(duì)照組邊搖晃邊抽液，對(duì)照組易因藥液掛壁難以客觀反映真實(shí)的瓶?jī)?nèi)殘余量。 本研究中，三組凍干粉充分溶解均靜置5 s，藥液完全集中于瓶口或瓶底再快速抽吸藥液，測(cè)量殘余藥量使用標(biāo)本槍量取，研究結(jié)果表明：C 組使用無(wú)菌注射針瓶底抽吸藥液的方法瓶?jī)?nèi)藥液殘存最少，且抽取藥液耗時(shí)最短。

3.2 抽液后針頭是否預(yù)留空氣及預(yù)留時(shí)機(jī)的選擇

抗凝劑凍干粉針劑給藥方式為皮下注射，臨床配置溶媒劑量控制在1 mL 以內(nèi)（具體劑量尚未統(tǒng)一），目的為降低注射部位痛感及組織損傷。 微量溶媒配制下，如何盡可能減少針頭腔內(nèi)殘余藥量，確保給藥劑量精準(zhǔn)，凸顯深入研究的必要性，而關(guān)于針頭腔內(nèi)殘余藥量的研究目前尚無(wú)報(bào)道。 本研究中，C 組加藥替換的無(wú)菌注射針頭腔內(nèi)殘余藥量最多，與長(zhǎng)度及外徑密切相關(guān)，其最高值為0.033 mL。為避免針頭藥液浪費(fèi)，抽吸完畢應(yīng)抽取至少0.1 mL空氣，利用氣流沖擊的原理，將腔內(nèi)藥液完全抽進(jìn)針筒。 注射前換上配套針頭，針筒內(nèi)0.1 mL 空氣仍預(yù)留，注射完畢該預(yù)留空氣填充于注射器乳頭和針頭腔內(nèi)，既避免注射完畢針尖內(nèi)藥液殘留，保證劑量準(zhǔn)確，又避免針尖上附著藥液對(duì)局部皮膚的刺激，減少局部瘀斑、硬結(jié)發(fā)生［12-13］。

3.3 針尖受力前后形態(tài)變化及其對(duì)組織影響機(jī)制初探

強(qiáng)度是指針頭在外力作用下抵抗永久變形和斷裂的能力。 剛度是指針頭在載荷作用下抵抗彈性變形的能力。 針尖受力后的形態(tài)變化與針頭的強(qiáng)度、剛度、刺入力、針尖與皮膚的相互作用密切相關(guān)。 剛度和強(qiáng)度是注射針頭設(shè)計(jì)中必須考慮的兩個(gè)基本力學(xué)問(wèn)題［14］。 Khanna 等［15］研究發(fā)現(xiàn)：增加尖銳的程度可減小進(jìn)針時(shí)的刺入力，但過(guò)于尖銳的針尖容易引起斷裂和彎折，尤其是針尖的形態(tài)設(shè)計(jì)不合理時(shí)。本研究中，對(duì)比BD 注射器和一次性使用1 mL無(wú)菌注射器，前者配套針頭的強(qiáng)度、剛度、外徑均較小，故配制藥液過(guò)程中針尖受力，易引起針頭傾斜和倒鉤，穿刺即刻疼痛分值較高，可能與針頭形態(tài)變化致局部細(xì)微的物理性損傷有關(guān)。 Gill 等［16］研究表明：針頭長(zhǎng)度對(duì)刺入疼痛感影響最明顯，長(zhǎng)度增加3 倍，疼痛感約增加10 倍，BD 注射器針頭最短，但其強(qiáng)度和剛度不理想，且針頭不可卸不能替換針頭配藥，故不作為凍干粉針劑的最佳注射工具。 此外，本研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)使用的注射器配套針頭，雖肉眼觀察銳利，鏡下卻存在缺損或倒鉤，這也可能是同一操作者、同一注射部位，進(jìn)針即刻疼痛程度不同的原因之一。 Okamura 等［17］報(bào)道刺入力與針尖的形狀關(guān)系密切，針尖依次為等腰三角形、 斜角形和圓錐形時(shí)，刺入力逐漸減小。本組中BD 注射器和一次性使用1 mL 無(wú)菌注射器配套針頭均為斜角形，并非理想的針頭形態(tài)，有待進(jìn)一步改進(jìn)。

3.4 注射過(guò)程中不同節(jié)點(diǎn)疼痛原因存在差異

個(gè)體感知到不同程度的疼痛，除個(gè)人感知的敏感程度強(qiáng)弱之別外，進(jìn)針即刻疼痛很大程度上與皮膚彈性和強(qiáng)度［18］、注射部位、針頭刺入力度、進(jìn)針角度和深度有關(guān)，也可能與針頭本身缺陷引起機(jī)械性刺激增強(qiáng)有關(guān)。 推注藥液過(guò)程中疼痛，考慮與針尖位置、推注速度、藥液刺激性等有關(guān)；拔針即刻疼痛，考慮與預(yù)留空氣過(guò)多、針尖倒鉤、針尖溢液刺激、拔針前針眼按壓等有關(guān)。 不同節(jié)點(diǎn)疼痛原因存在差異，操作中注意觀察疼痛程度及發(fā)生時(shí)刻，根據(jù)疼痛產(chǎn)生原因采取操作中針對(duì)性改進(jìn)方案或操作后預(yù)見性護(hù)理措施。

本研究存在一定的局限性，針頭斜面對(duì)凍干粉針劑西林瓶塞的垂直切割造成的橡膠微粒，可隨藥液到達(dá)皮下組織，經(jīng)巨噬細(xì)胞的包圍和增殖引起肉芽腫［19］。 本研究未關(guān)注三組藥液配制方法可能帶來(lái)的微粒污染清況。