舒洛地特對(duì)2型糖尿病伴慢性阻塞性肺疾病患者血液高凝狀態(tài)和血管內(nèi)皮功能的影響

李紅梅，曹向輝，鞠 陽(yáng)，郭同蘭

2型糖尿病(T2DM)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)均為老年人群常發(fā)疾病，其發(fā)病率隨著我國(guó)環(huán)境改變、飲食結(jié)構(gòu)變化、社會(huì)節(jié)奏加快不斷增多，且近年來(lái)T2DM伴COPD比例變大，兩者相互影響，病情復(fù)雜，增加了治療難度，預(yù)后差[1-2]。COPD以氣體受限為典型特征，易引發(fā)缺氧、電解質(zhì)失衡等現(xiàn)象，造成機(jī)體血液高凝。T2DM患者也存在血液高凝、血管內(nèi)皮損傷情況，隨病情加重可能造凝血-纖溶系統(tǒng)失衡，引發(fā)血栓[3]。T2DM被發(fā)現(xiàn)能導(dǎo)致肺臟微血管病變[4]，可見(jiàn)加強(qiáng)T2DM伴COPD患者凝血功能檢測(cè)至關(guān)重要。舒洛地特為新型低分子肝素類藥物，用于糖尿病腎病(DN)治療相關(guān)報(bào)道較多[5-6]，但國(guó)內(nèi)關(guān)于其對(duì)T2DM伴COPD患者的報(bào)道較少。本研究回顧性分析了135例T2DM伴COPD患者的相關(guān)資料，探討了舒洛地特對(duì)T2DM伴COPD血液高凝狀態(tài)及血管內(nèi)皮功能的影響，旨在為臨床治療提供參考。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2017年1月—2019年12月就診的T2DM伴COPD患者135例。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合T2DM、COPD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]；年齡40～80歲；均配合完成用藥方案；臨床資料完整；對(duì)本研究知情并簽署同意書(shū)。②排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能不全、心力衰竭、惡性腫瘤者，合并其他器官相關(guān)感染者，肺栓塞、肺膿腫、肺結(jié)核者；近半個(gè)月內(nèi)有抗凝藥物干預(yù)者；對(duì)舒洛地特過(guò)敏者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。男78例，女57例；年齡(67.14±6.30)歲；T2DM病程6～23(12.64±4.02)年；有吸煙史63例。根據(jù)治療方法分為觀察組68例與對(duì)照組67例。2組性別、年齡、病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對(duì)照組入院后接受病史詢問(wèn)及相關(guān)醫(yī)技檢查(如血常規(guī)、肺部X線、胸部CT等)，行痰液的病原體培養(yǎng)、藥敏試驗(yàn)，根據(jù)結(jié)果選擇合適的抗感染藥物，同時(shí)給予降血糖、糖皮質(zhì)激素、電解質(zhì)紊亂糾正等綜合治療。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用舒洛地特軟膠囊(意大利阿爾法韋士曼制藥公司，注冊(cè)證號(hào)H20140119)1粒，早、晚口服。連續(xù)用藥2個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)及方法

1.3.1血液相關(guān)指標(biāo)：2組分別于治療前、治療2個(gè)月后抽取空腹外周肘靜脈血送檢。①血糖相關(guān)指標(biāo)：空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)，其中FBG、2 h PG采取己糖激酶法測(cè)定，HbA1c采用高效液相層析法測(cè)定。②凝血功能指標(biāo)：部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)，經(jīng)由美國(guó)ACLTOP 300全自動(dòng)血凝分析儀測(cè)定。③炎性因子指標(biāo)：以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，試劑盒購(gòu)自上海賽默科技生物發(fā)展有限公司。

1.3.2非內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(NMD)、肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)測(cè)定：2組分別于治療前、治療2個(gè)月后通過(guò)二維超聲對(duì)2組NMD、FMD測(cè)定。操作步驟：邁瑞DC-N2S彩色超聲多普勒診斷儀超聲探頭放在患者肘窩上方5 cm左右處，對(duì)肱動(dòng)脈長(zhǎng)軸二維圖像獲取，截取最大肱動(dòng)脈內(nèi)徑與最佳直線狀動(dòng)脈壁血液界面，之后檢查中保留儀器條件不改變。基礎(chǔ)肱動(dòng)脈內(nèi)徑測(cè)定后將血壓計(jì)綁在患者肘下，加壓到200 mmHg，240 s后快速放壓，放氣60～90 s內(nèi)對(duì)肱動(dòng)脈內(nèi)徑檢測(cè)。休息10～20 min，等內(nèi)徑恢復(fù)到基礎(chǔ)值后讓患者舌下含服硝酸甘油0.5 mg，對(duì)180～300 s內(nèi)肱動(dòng)脈最大內(nèi)徑測(cè)定。經(jīng)硝酸甘油介導(dǎo)/反應(yīng)充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑比基礎(chǔ)肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化百分比用NMD、FMD表示。

1.3.3不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)2組用藥期間有無(wú)低血糖、胃腸道不適等。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療后咳嗽、喘息等癥狀及體征基本消失，X線片顯示肺部炎癥大多數(shù)被吸收，痰細(xì)菌培養(yǎng)為陰性。好轉(zhuǎn)：治療后咳嗽等癥狀及體征明顯緩解，X線片顯示肺部炎癥部分吸收，細(xì)菌培養(yǎng)為陰性。無(wú)效：治療后咳嗽等癥狀及體征不變或加重，X線片顯示肺部炎癥變化不大或加重?？傆行?(顯效+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1療效比較 2組治療總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組T2DM伴COPD患者治療效果比較[例(%)]

2.2血糖相關(guān)指標(biāo)比較 2組治療前的FBG、2 h PG、HbA1c比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后FBG、2 h PG、HbA1c水平均較治療前顯著下降，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組T2DM伴COPD患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較

2.3凝血功能比較 2組治療前APTT、FIB、D-D水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，2組治療后APTT明顯延長(zhǎng)，F(xiàn)IB、D-D水平明顯降低，且觀察組上述指標(biāo)變化更顯著(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組T2DM伴COPD患者治療前后凝血功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.4炎性因子比較 2組治療前hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，2治療后hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組T2DM伴COPD患者治療前后炎性因子比較

2.5血管內(nèi)皮功能比較 2組治療前NMD、FMD比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，2組治療后NMD、FMD均顯著上升，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組T2DM伴COPD患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.6不良反應(yīng)比較 2組用藥期間均未發(fā)生低血糖、胃腸道不適等癥狀。

3 討論

T2DM伴COPD患者機(jī)體免疫功能明顯降低，血管內(nèi)皮功能異常、血小板聚集等致使機(jī)體血液顯著高凝，易形成血栓，增加器官功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅了患者的生命[9]。臨床常見(jiàn)凝血功能指標(biāo)包括APTT、FIB、D-D等，其中APTT對(duì)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)反映，主要與凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ等有關(guān)；FIB在凝血過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其水平高低可對(duì)血栓前狀態(tài)有效反映，F(xiàn)IB高水平被認(rèn)為是血栓形成的危險(xiǎn)因子之一；D-D為纖溶系統(tǒng)激活、降解纖維蛋白后最小片段，正常情況下機(jī)體凝血-纖溶系統(tǒng)動(dòng)態(tài)平衡，保持機(jī)體D-D處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，一旦該平衡被打破，D-D水平則會(huì)上升。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，2組治療后APTT顯著延長(zhǎng)，F(xiàn)IB、D-D水平顯著降低，且觀察組變化更顯著。提示舒洛地特能明顯改善患者血液高凝狀態(tài)；其對(duì)相關(guān)凝血因子有一定的抑制作用，尤其是X因子，通過(guò)抗凝血酶、肝素因子雙重作用抗血栓；舒洛地特還能有效抑制血小板聚集，可激活纖溶系統(tǒng)抗凝。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，舒洛地特對(duì)糖尿病大血管病變有一定保護(hù)作用，其可能機(jī)制為藥物促使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子下降[10]。

段宇芬[11]研究發(fā)現(xiàn)DN患者采取利格列汀聯(lián)合舒洛地特治療能顯著降低血糖，提高FMD，但難以分辨是哪種藥物發(fā)揮作用。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，2組治療后NMD、FMD均顯著上升，且觀察組高于對(duì)照組。NMD、FMD分別對(duì)應(yīng)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)內(nèi)皮依賴性血管舒張功能、硝酸甘油介導(dǎo)非內(nèi)皮依賴性血管舒張功能。提示舒洛地特能夠顯著改善T2DM伴COPD患者血管內(nèi)皮功能，這可能與舒洛地特具有抗炎免疫、降低血脂、抗凝、抗氧化等作用有關(guān)[12-15]。

文獻(xiàn)報(bào)道，炎癥反應(yīng)參與了COPD血液高凝狀態(tài)形成過(guò)程[16-18]。T2DM屬于慢性炎性疾病，其發(fā)病與炎癥密切相關(guān)，T2DM伴COPD患者炎癥反應(yīng)明顯增強(qiáng)[19]。hs-CRP為急性非特異性炎癥指標(biāo)，正常生理?xiàng)l件下其血清水平較低，創(chuàng)傷、炎癥等發(fā)生時(shí)其水平顯著上升。IL-6通過(guò)對(duì)抗原誘導(dǎo)促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖，對(duì)局部免疫調(diào)節(jié)，同時(shí)能促進(jìn)全身炎性因子釋放[20]。TNF-α對(duì)炎癥反應(yīng)有一定的誘導(dǎo)作用，能促組織纖維化[21-22]。本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，2組治療后hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均顯著下降，且觀察組均低于對(duì)照組。提示舒洛地特能有效減輕炎癥反應(yīng)。文哲瑤等[19]研究表明，舒洛地特可能通過(guò)對(duì)高糖誘導(dǎo)人視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子p-NF-κB p65、TNF-α、單核細(xì)胞趨化因子-1水平抑制達(dá)到治療目的。舒洛地特抗炎機(jī)制可能與其對(duì)補(bǔ)體活性抑制，降低CRP水平、保護(hù)細(xì)胞有關(guān)[23-24]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后FBG、2 h PG、HbA1c水平均較治療前顯著降低，且觀察組低于對(duì)照組；提示舒洛地特能進(jìn)一步降低T2DM伴COPD患者的血糖水平，這可能與其抗凝、改善血管內(nèi)皮功能、抑炎等作用有關(guān)。本研究結(jié)果同時(shí)顯示，2組COPD治療總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與COPD病情復(fù)雜、處于病程不同時(shí)期等有關(guān)，也可能與本研究樣本量小有關(guān)。薛寒[25]研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)基礎(chǔ)治療加以低分子肝素注射能明顯改善COPD急性發(fā)作合并T2DM患者的高凝狀態(tài)及肺部氧合功能，減輕其炎癥反應(yīng)。舒洛地特含有低分子肝素、硫酸皮膚素等成分，可以通過(guò)不同的機(jī)制，協(xié)同增強(qiáng)抗凝作用；同時(shí)舒洛地特生物利用度高，耐受性強(qiáng)，值得臨床深入研究其作用，為臨床T2DM伴COPD治療提供方便。

綜上所述，舒洛地特能有效提高T2DM伴COPD的治療效果，有利于降低炎性因子、改善血液高凝狀態(tài)及血管內(nèi)皮功能。