帕瑞昔布超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合胸段硬膜外鎮(zhèn)痛在食管癌根治術(shù)患者中的應用

史亞榮，曾 毅，吳志新

食管癌是臨床常見的消化道腫瘤，多為鱗癌與腺癌，我國食管癌的發(fā)病率位居世界前列，每年食管癌新發(fā)病例約占全世界的50%[1]。目前食管癌治療主要是外科手術(shù)，抑制癌灶進展，控制遠處擴散。超前鎮(zhèn)痛是在傷害性刺激作用于機體之前給予鎮(zhèn)痛藥物，阻止外周損傷沖動向患者中樞傳遞，減少傷害性刺激帶來的疼痛，可加快患者術(shù)后恢復，近年來被應用于各類手術(shù)[2]。阿片類鎮(zhèn)痛藥是目前臨床上鎮(zhèn)痛效果最強的麻醉藥物類型之一，但其有惡心嘔吐、呼吸抑制等不良反應。非甾體抗炎藥物具有鎮(zhèn)痛、解熱作用，是臨床上一種較為理想的輔助鎮(zhèn)痛藥物，然而由于傳統(tǒng)藥物類型的該類藥物抗血小板凝集作用較強，有可能增加術(shù)后切口出血的發(fā)生風險，從而限制了其臨床應用[3]。帕瑞昔布鈉是一種新型的特異性環(huán)氧合酶-2(COX-2)選擇性抑制劑，無抗血小板作用，不會增加術(shù)后出血風險，臨床上可用于中度或重度手術(shù)。本研究對比分析了兩種不同麻醉方式對食管癌根治術(shù)患者的影響，旨在探討超前鎮(zhèn)痛麻醉的臨床價值?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2017年2月—2018年11月行食管癌根治術(shù)的患者90例為研究對象。①納入標準：符合《食管癌規(guī)范診治指南》中食管癌相關(guān)診斷標準[4]，于本院擇期行食管癌根治術(shù)；術(shù)前美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級為Ⅰ或Ⅱ級；術(shù)前未進行化療或放療；意識清楚，無認知相關(guān)功能障礙；患者及家屬對研究知情同意并簽字，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。②排除標準：不能耐受手術(shù)或麻醉者；合并不能控制的高血壓或糖尿病者；合并凝血功能不全者；合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變者；脊柱畸形或脊柱部位損傷者；圍術(shù)期使用激素類藥物者及臨床資料不全者。按術(shù)前麻醉誘導用藥分為觀察組和對照組，每組45例。對照組男24例，女21例；年齡55～76(65.41±5.96)歲；體重49～78(63.38±4.57)kg；ASA分級：Ⅰ級16例，Ⅱ級29例。觀察組男25例，女20例；年齡54～75(65.30±6.06)歲；體重50～77(63.89±4.02)kg；ASA分級：Ⅰ級17例，Ⅱ級28例。2組性別、年齡、體重、ASA分級比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 麻醉誘導前30 min，觀察組給予注射用帕瑞昔布鈉(輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20080045)40 mg靜脈注射，對照組給予等量生理鹽水靜脈注射。2組術(shù)前30 min均給予苯巴比妥鈉0.1 g、阿托品0.5 mg肌內(nèi)注射，并常規(guī)監(jiān)測患者的血壓、心率(HR)等。于T6～7間隙行硬膜外腔穿刺置管，置管后注入1%利多卡因注射液3 ml，并于5 min后測試麻醉平面；給予咪達唑侖0.05 mg/kg、芬太尼3 μg/kg、維庫溴銨0.08 mg/kg、丙泊酚 1.5 mg/kg行麻醉誘導。切開皮膚前靜脈注射芬太尼4～8 μg/kg，術(shù)中每隔1～1.5 h硬膜外腔注入2.5 ml/L的羅哌卡因5 ml，持續(xù)靜脈輸注丙泊酚3～6 mg/(kg·h)以及維庫溴銨0.05～0.08 mg/(kg·h)。2組氣管插管后接麻醉機行間歇正壓通氣，多功能監(jiān)測儀連續(xù)監(jiān)測生命體征，維持呼吸與循環(huán)的穩(wěn)定，并于手術(shù)結(jié)束前30 min，給予芬太尼50 μg靜脈注射；待患者蘇醒后，給予電子鎮(zhèn)痛泵行靜脈自控鎮(zhèn)痛(枸櫞酸舒芬太尼2 μg/kg加入生理鹽水至100 ml)負荷量為10 ml，背景劑量為2 ml/h，每次自控追加劑量為0.5 ml，鎖定時間15 min。

1.3觀察指標 對比2組入室后靜臥5 min(T0)、帕瑞昔布或生理鹽水注射即刻(T1)、插管前(T2)、插管后(T3)、手術(shù)切皮時(T4)、手術(shù)結(jié)束后(T5)、術(shù)后2 h(T6)、術(shù)后12 h(T7)、術(shù)后24 h(T8)、術(shù)后48 h(T9)不同時間點的臨床指標變化。

1.3.1應激反應：記錄2組T0、T1、T2、T3、T4、T5時間點HR與平均動脈壓(MAP)水平。

1.3.2術(shù)后鎮(zhèn)痛情況：于T6、T7、T8、T9時間點通過視覺模擬評分法(VAS)[5]評價術(shù)后疼痛，該量表將疼痛用0～10表示，0代表無痛感，10代表痛感最強?；颊咭勒兆陨硖弁礌顟B(tài)，從11個數(shù)字中選擇1個數(shù)字代表疼痛程度；0分代表無痛，≤3分代表痛感輕微，尚可忍受，不影響到睡眠狀態(tài)；4～6分代表疼痛較嚴重，影響到睡眠，但仍可忍受；7～10分代表強烈痛感，甚至影響到食欲與睡眠，達到難以忍受的程度。比較2組術(shù)后舒芬太尼用量。

1.3.3T淋巴細胞亞群：分別于T6、T7、T8、T9時抽取2組外周靜脈血，真空采血管抗凝處理，常溫下離心處理10 min，轉(zhuǎn)速為3000 r/min，流式細胞儀測定CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。

1.3.4蘇醒質(zhì)量：記錄2組意識恢復時間、自主呼吸恢復時間、清醒時間、拔管時間。

1.3.5不良反應：比較2組術(shù)后心動過緩、惡心、咳嗽、躁動發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1血液動力學指標比較 2組T0、T1、T2、T3、T4、T5時HR、MAP水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組食管癌根治術(shù)患者不同時間點血液動力學指標比較

2.2VAS評分與術(shù)后舒芬太尼用量比較 觀察組T6、T7、T8時VAS評分低于對照組(P<0.05)，2組T9時VAS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組T8、T9時術(shù)后舒芬太尼用量均少于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組食管癌根治術(shù)患者術(shù)后不同時間點VAS評分與術(shù)后舒芬太尼用量比較

2.3T淋巴細胞亞群水平比較 觀察組T6、T7、T8、T9時的CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組(P<0.05)；2組T6、T7、T8、T9時CD8+水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組食管癌根治術(shù)患者不同時間點T淋巴細胞亞群水平比較

2.4蘇醒質(zhì)量比較 2組意識恢復時間、自主呼吸恢復時間、清醒時間、拔管時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組食管癌根治術(shù)患者蘇醒情況比較

2.5不良反應發(fā)生情況比較 2組不良反應總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組食管癌根治術(shù)患者不良反應發(fā)生情況比較

3 討論

我國食管癌發(fā)病率高但缺乏大規(guī)模食管癌篩查，因此該病早期確診存在一定困難。食管癌首選手術(shù)治療，現(xiàn)階段腔鏡手術(shù)因為切口小、術(shù)后恢復快的優(yōu)勢被廣泛應用于臨床[6-7]。超前鎮(zhèn)痛指在傷害性刺激對機體造成傷害之前，采取抑制手段，減少手術(shù)對機體造成的影響。近年來超前鎮(zhèn)痛被廣泛應用于各類手術(shù)治療；疼痛帶來的不良反應及免疫抑制也可通過超前鎮(zhèn)痛有效抑制，可進一步削弱炎癥反應，加快患者術(shù)后恢復[8]。既往臨床多采用阿片類藥物進行超前鎮(zhèn)痛，雖鎮(zhèn)痛效果較好，但伴隨著大量呼吸抑制、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應，引起患者術(shù)后不適，降低了醫(yī)療質(zhì)量[9]。與此同時，阿片類藥物有成癮性，大量使用可引起藥物依賴性。常規(guī)的非甾體類藥物雖具有抗炎鎮(zhèn)痛的作用，但也可帶來胃腸道與呼吸道的不良反應，臨床應用受限。帕瑞昔布作為COX-2選擇性抑制劑，可通過抑制COX-2 活性來阻斷花生四烯酸向前列腺素(PG)轉(zhuǎn)化，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛效果[10]。帕瑞昔布鈉起效快、鎮(zhèn)痛效果持久，單次靜脈注射40 mg后7～13 min 即出現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用，并在2 h內(nèi)達到最大效果；帕瑞昔布鈉單次給藥鎮(zhèn)痛時間長達6 h以上，效果優(yōu)于嗎啡等藥物[11-13]。

目前關(guān)于帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛術(shù)后鎮(zhèn)痛效果研究較多，但觀點不盡相同。任磊等[14]研究報道，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛可以減少術(shù)后嗎啡用量，患者疼痛程度相對較低。本研究結(jié)果顯示，2組MAP和HR比較差異無統(tǒng)計學意義，觀察組T6、T7、T8時VAS疼痛評分低于對照組，T8、T9時術(shù)后舒芬太尼用量均少于對照組，與其研究結(jié)果一致。帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛在減少阿片類藥物用量的同時具有較好的鎮(zhèn)痛效果，體現(xiàn)了術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛的優(yōu)越性。分析其可能機制為：帕瑞昔布鈉具有細胞膜穩(wěn)定作用，可以抑制病理性COX，從而減少PG的釋放，PG介導的化學或機械感受器增敏性也被抑制，從而實現(xiàn)預防中樞與外周敏感化，實現(xiàn)超前鎮(zhèn)痛[15-16]。另外，帕瑞昔布鈉可將機體內(nèi)大量花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)橹趸府a(chǎn)物，增強阿片類藥物中鉀通道功能，放大阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用[17]。帕瑞昔布鈉與阿片類藥物可協(xié)同鎮(zhèn)痛，可減少術(shù)后阿片類藥物用量且鎮(zhèn)痛效果好。

依照免疫學研究結(jié)果表明，組織受損時，巨噬細胞、單核細胞、成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞等多種細胞均被激活[18]。細胞免疫在機體抗炎與抗腫瘤中具有重要價值，T淋巴細胞是細胞免疫中的重要成員，不同亞群數(shù)量及功能的異常可能會對細胞免疫功能造成嚴重影響[19]。CD4+為輔助性T細胞，CD8+ 為抑制性T細胞，正常情況下CD4+/CD8+處于動態(tài)平衡狀態(tài)，麻醉及手術(shù)操作可造成原本免疫平衡被破壞，直接表現(xiàn)為CD4+/CD8+水平降低[20-21]。本研究結(jié)果顯示，觀察組T6、T7、T8、T9時CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，提示帕瑞昔布超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合胸段硬膜外鎮(zhèn)痛對免疫功能具有一定的保護作用，有利于患者預后。帕瑞昔布不對芬太尼或舒芬太尼的藥物動力學造成明顯影響，不影響丙泊酚等藥物的藥效特性。本研究結(jié)果同時顯示，2組術(shù)后清醒時間及術(shù)后麻醉相關(guān)不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，說明帕瑞昔布鈉對COX-1不具備抑制作用，因此對患者的胃腸道黏膜及凝血功能均不造成明顯影響，不會增加相關(guān)不良反應的發(fā)生，安全性較高。

綜上所述，帕瑞昔布超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合胸段硬膜外鎮(zhèn)痛可有效減輕術(shù)后T淋巴細胞亞群下降的程度，加強術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，安全性較高。