2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者高同型半胱氨酸與心臟舒張功能的關(guān)系

王德滿，李娟，李林，侯靜

同型半胱氨酸（Hcy）是人體蛋氨酸代謝轉(zhuǎn)化的中間產(chǎn)物。研究證實(shí)，高同型半胱氨酸血癥（HHcy）可致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑陌l(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高，且HHcy與尿酸的聯(lián)合作用可能是加速動(dòng)脈粥樣硬化形成的原因［1］。2型糖尿?。═2DM）中有70%～75%的患者合并非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）。肝臟在Hcy代謝過程中起著重要作用，有研究發(fā)現(xiàn)HHcy合并NAFLD患者多存在嚴(yán)重的胰島素抵抗，HHcy是正常血糖代謝人群NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。在臨床中，T2DM合并NAFLD患者存在HHcy者較為常見，然而有關(guān)三者與心臟舒張功能關(guān)系的相關(guān)研究少見。本研究以T2DM為研究對(duì)象，旨在探討T2DM合并NAFLD患者的HHcy對(duì)心臟舒張功能的影響，以期為臨床工作提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2017年6月—2019年6月于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院濱海醫(yī)院就診的T2DM患者182例，T2DM診斷參考2017年中國糖尿病防治指南，NAFLD診斷參照2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)非酒精性脂肪性肝病診療指南，左室舒張功能不全診斷參考2018年舒張性心力衰竭診斷和治療專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠期糖尿病及其他特殊類型糖尿病。（2）嚴(yán)重感染或糖尿病急性并發(fā)癥。（3）合并急性冠脈綜合征及陳舊性心肌梗死、慢性收縮性心力衰竭及嚴(yán)重肺、腦、肝、腎功能不全者。（4）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或其他惡性腫瘤病史。（5）半年內(nèi)有飲酒史且飲酒折合每日乙醇量男＞30 g，女＞20 g。（6）病毒性肝炎、自身免疫性肝炎及藥物性肝損害等。（7）已診斷為H型高血壓并口服葉酸者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 主要儀器與試劑心臟超聲采用GE VIVID7 Dimension彩色多普勒診斷儀，3V探頭，頻率為1.5～4.0 MHz。肝臟超聲采用飛利浦公司HD-11型B型超聲檢測儀。心臟超聲與肝臟超聲均由同一位超聲醫(yī)師分別采用同設(shè)備操作。愛科萊全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀HA8180，羅氏電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀COBASE601，貝克曼庫爾特AU5800全自動(dòng)生化分析系統(tǒng)，邁瑞B(yǎng)C-5390CRP全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀。試劑均為原裝配套試劑。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料采集與分組患者入院后通過測量其身高、體質(zhì)量、腰圍（WC），計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），并測得靜息狀態(tài)下的血壓。禁食8 h以上后采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FBG），放射免疫法測定空腹胰島素（FINS），穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FBG（mmol/L）×FINS（mIU/L）/22.5。高壓液相色譜法測定糖化血紅蛋白（HbA1c），酶化學(xué)法測定總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、血肌酐（Cr），放射擴(kuò)散法測定C反應(yīng)蛋白（CRP）。直接法測定Hcy，按照中國高血壓病防治指南2018年版，Hcy＞15 μmol/L定義為HHcy。將全部患者按照是否NAFLD和是否HHcy交叉分組，分為非NAFLD&非HHcy組（A組），NAFLD&非HHcy組（B組）、非NAFLD&HHcy組（C組）、NAFLD&HHcy組（D組）。采用2×2析因設(shè)計(jì)，兩個(gè)因素分別為因素A（NAFLD）、因素B（HHcy）。

1.3.2 心臟功能檢查心臟超聲測定患者左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末內(nèi)徑（LVESD）、室間隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（PWT）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。計(jì)算左室心肌質(zhì)量LVM（g）=1.04×［（LVEDD+IVST+PWT）3-LVEDD3］×0.8+0.6，另根據(jù)身高、體質(zhì)量計(jì)算體表面積（BSA）=0.006 1×身高（cm）+0.012 8×體質(zhì)量（kg）-0.152 9，左室心肌質(zhì)量指數(shù)（LVMI，g/m2）=LVM/BSA。脈沖多普勒取標(biāo)準(zhǔn)心尖四腔切面，清晰顯示左心房后，記錄二尖瓣下血流速度曲線，計(jì)算舒張?jiān)缙谘鞣逯邓俣龋‥）/舒張晚期血流峰值速度（A）。選取T2DM合并NAFLD患者，以E/A＞0.8為心臟舒張功能正常組,E/A≤0.8為心臟舒張功能異常組，比較分析2組性別、年齡、病程、TG、TC、HDL-C、LDL-C、CRP、FBG、BMI、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、FINS、HOMA-IR及HHcy差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，多組間均數(shù)比較采用2×2析因設(shè)計(jì)方差分析，2組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，影響因素分析采用二分類Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 析因分析結(jié)果NAFLD對(duì)BMI、SBP、DBP、FINS、HOMA-IR、CRP、E/A、TG、TC及HbA1c有顯著影響，HHcy對(duì)BMI、SBP、DBP、FBG、FINS、HOMAIR、CRP、LVMI、E/A有顯著影響，其中兩者對(duì)SBP、FINS、HOMA-IR、CRP、E/A的影響存在交互作用（P＜0.05），見表1。

2.2 心臟舒張功能正常組與異常組一般臨床資料比較2組性別、年齡、病程、HbA1c、DBP、FBG、CRP、TG、TC、LDL-C、HDL-C、室間隔厚度、LVEF差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；異常組BMI、SBP、FINS、HOMAIR、LVMI、HHcy比例高于正常組（P＜0.05），見表2。

2.3 E/A影響因素分析對(duì)于94例T2DM合并NAFLD患者，以心臟舒張功能是否異常（正常=0，異常=1）為因變量，以是否HHcy（否=0，是=1）、BMI、SBP、FINS、HOMA-IR、LVMI為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，HHcy為T2DM合并NAFLD患者心臟舒張功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

Tab.1 Comparison of general data,LVWI and E/A indicators between four groups表1 4組間一般資料及LVWI、E/A指標(biāo)比較 （±s）

Tab.1 Comparison of general data,LVWI and E/A indicators between four groups表1 4組間一般資料及LVWI、E/A指標(biāo)比較 （±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；因素A：是否NAFLD；因素B：是否HHcy：1 mmHg=0.133 kPa

組別A組B組C組D組n 46 48 42 46 FA FB F交互年齡（歲）54.87±6.79 54.29±6.31 54.81±7.03 54.89±6.33 0.064 0.076 0.113病程（a）8.73±2.81 8.73±1.99 9.02±2.10 8.91±2.11 0.025 0.507 0.028 BMI（kg/m2）23.34±3.77 24.73±3.88 25.94±2.98 28.87±2.57 19.470＊＊47.181＊＊2.503 SBP（mmHg）136.26±17.81 147.94±20.25 151.12±15.86 176.22±22.17 41.386＊＊56.946＊＊5.513＊DBP（mmHg）79.93±9.96 84.02±11.87 84.05±9.67 88.80±9.70 8.240＊8.340＊0.047 FBG（mmol/L）8.29±3.11 8.54±2.50 9.24±2.32 9.49±2.19 0.417 6.173＊0.994 FINS（mIU/L）21.40±16.21 32.44±22.22 43.40±34.28 64.59±27.27 23.444＊＊57.962＊＊7.102＊HOMA-IR 7.58±6.25 12.26±8.99 16.17±10.72 26.13±9.30 56.318＊＊114.091＊＊4.750＊組別A組B組C組D組FA FB F交互HbA1c（%）8.88±2.32 9.28±2.25 8.68±2.23 10.16±1.92 7.558＊0.993 2.527 CRP（mg/L）9.54±2.51 10.22±2.76 11.72±4.72 14.89±4.76 11.611＊36.657＊＊4.811＊LVEF 0.582±0.031 0.593±0.025 0.584±0.024 0.586±0.026 2.958 0.516 1.422 LVWI（g/m2）82.83±13.29 87.35±12.35 96.57±13.24 101.25±12.34 3.197 24.080＊＊0.013 E/A 1.05±0.21 0.93±0.24 0.82±0.21 0.73±0.18 23.197＊＊46.095＊＊6.257＊TG（mmol/L）1.54±0.50 1.93±1.02 1.52±0.96 3.02±1.05 3.960＊1.244 1.349 TC（mmol/L）4.53±0.85 4.86±1.19 4.48±0.94 5.05±1.72 6.039＊0.148 0.422 LDL-C（mmol/L）2.83±0.82 2.98±0.81 2.79±0.77 3.06±1.01 2.747 0.031 0.244 HDL-C（mmol/L）1.12±0.27 1.15±0.71 1.11±0.37 1.01±0.28 0.290 1.193 1.014

Tab.2 Comparison of general clinic data between the two groups表2 2組間一般臨床資料比較

Tab.3 Analysis of influencing factors of E/A in NAFLD group表3 NAFLD組E/A影響因素分析

3 討論

NAFLD是T2DM常見的并發(fā)癥，NAFLD是逐漸進(jìn)展的疾病，從肝脂肪變性發(fā)展到脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化，最后形成肝硬化。HHcy是NAFLD的形成和發(fā)展的原因之一。有研究顯示，HHcy減少了還原型谷胱甘肽的生成是NAFLD加重的原因之一［3］。HHcy患者多存在嚴(yán)重的胰島素抵抗，而NAFLD患者普遍存在胰島素抵抗的典型特點(diǎn)［2］。本研究發(fā)現(xiàn)，HHcy與NAFLD對(duì)FINS、HOMA-IR均有顯著影響，兩者對(duì)FINS、HOMA-IR的影響存在交互作用，表明在T2DM患者中HHcy合并NAFLD患者胰島素抵抗更嚴(yán)重。NAFLD患者的脂代謝異常主要以TG升高、HDL-C降低等易于導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的脂代謝異常為特點(diǎn)。HHcy能夠消耗肝臟中的多不飽和脂肪酸和血清中的磷脂，與TG在肝臟細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞內(nèi)集聚有關(guān)，從而影響了血脂的體內(nèi)平衡［4］。本研究中析因分析發(fā)現(xiàn)，NAFLD影響TG、TC，而HHcy對(duì)TG、TC無影響，NAFLD合并HHcy組TG、TC均高于其他3組，但對(duì)TG、TC的影響并不存在交互作用，通過回顧發(fā)現(xiàn)HHcy組應(yīng)用降脂藥物患者較多，考慮可能與降脂藥物的應(yīng)用降低了該組人群的TC、TG有關(guān)。有研究顯示，H型高血壓病主要以HHcy為特征，且與腦卒中的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［5］。薈萃分析研究證實(shí)，HHcy可導(dǎo)致高血壓發(fā)病率升高［6］。本研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD和HHcy對(duì)SBP和DBP均有影響，且兩者對(duì)SBP影響存在交互作用，表明NAFLD合并HHcy患者SBP會(huì)顯著升高；另外，炎癥指標(biāo)CRP受NAFLD和HHcy交互影響，表明NAFLD合并HHcy者炎癥程度最重。在NAFLD形成發(fā)展過程中，脂毒性、胰島素抵抗以及炎癥反應(yīng)均是導(dǎo)致NAFLD多重?fù)p害的病因［7］。胰島素抵抗可導(dǎo)致肝臟中的脂肪物質(zhì)生成增多、脂肪酸釋放及TG增多，游離脂肪酸在肝臟的堆積造成炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，炎癥因子釋放增多，致細(xì)胞損害甚至肝纖維化。有研究顯示，HHcy可通過上調(diào)NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶來抑制抗氧化防御反應(yīng)，進(jìn)而刺激活性氧（ROS）產(chǎn)生，可能這也是HHcy加重NAFLD形成壞死性炎癥的原因之一［8］。

研究顯示，在T2DM患者中NASH是心臟舒張功能逐漸下降的危險(xiǎn)因素，NAFLD患者心血管疾病的10年危險(xiǎn)評(píng)分增高，且與無NAFLD者比較，嚴(yán)重NAFLD者心血管疾病的發(fā)病率升高3.35倍［9］。本研究析因分析亦發(fā)現(xiàn)，HHcy對(duì)LVWI有顯著影響，非NAFLD&HHcy組LVWI高于非NAFLD&非HHcy組和NAFLD&非HHcy組。近期有研究顯示，單純的HHcy增加了普通人群心肌肥厚的風(fēng)險(xiǎn)［10］。HHcy導(dǎo)致的心臟內(nèi)的氧化應(yīng)激、肥大細(xì)胞密度增高以及膠原蛋白代謝紊亂可能是心肌肥大的原因［11］。本研究顯示，HHcy和NAFLD對(duì)E/A影響存在交互作用，表明兩者共存對(duì)心臟舒張功能下降影響最大。心臟舒張功能異常的主要生物學(xué)過程包括系統(tǒng)性炎癥、心外膜脂肪組織堆積、脂肪細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子、冠脈微循環(huán)血管稀薄、心肌纖維化和血管硬化，最終導(dǎo)致左心室損傷和主動(dòng)脈擴(kuò)張［12］。有研究認(rèn)為，代謝綜合征、糖尿病、高血壓病、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗均可誘導(dǎo)NAFLD患者血管疾病形成［13］。本研究結(jié)果則顯示，在T2DM合并NAFLD患者中心臟舒張功能異常組BMI、SBP、FINS、HOMAIR、LVMI、HHcy比例高于正常組，且在T2DM合并NAFLD患者中HHcy是心臟舒張功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，筆者認(rèn)為，在T2DM患者中，NAFLD合并HHcy者BMI和收縮壓水平均較高，胰島素抵抗嚴(yán)重且多存在較嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，而心外膜脂肪堆積、后負(fù)荷加重、心肌肥厚以及系統(tǒng)性炎癥的共同作用對(duì)心臟舒張功能和結(jié)構(gòu)產(chǎn)生負(fù)面影響，最終可能導(dǎo)致了心臟舒張功能異常。

綜上所述，對(duì)于T2DM合并NAFLD的患者不僅要關(guān)注患者的BMI、血糖、血壓、血脂的綜合控制，也要加強(qiáng)Hcy的常規(guī)監(jiān)測，對(duì)于合并HHcy患者尤其需要早期進(jìn)行干預(yù)治療，避免嚴(yán)重心腦血管事件的發(fā)生。