埃博拉疫苗啟示錄

何承波

人類是否做足了準備，以應對一個長期公認的致命病毒的暴發(fā)？最近烏干達的埃博拉疫情，給全球公共衛(wèi)生事業(yè)帶來了新的疑問。

10月初，在烏干達首都坎帕拉，一位患者患上了一種很致命的出血性熱病，死在了當?shù)氐膰肄D診醫(yī)院，死因不明。

幾天之后，醫(yī)生和專家們才確定，這是埃博拉病毒，而且屬于相對罕見的蘇丹毒株。

事實上，埃博拉在烏干達已呈暴發(fā)之勢。過去兩個月里，確診病例總計73例，其中38人死亡。

9月20日，烏干達政府宣布了第一例埃博拉確診病人，而0號病人要追溯到什么時候，沒人知道。此時，不少金礦區(qū)已經(jīng)集中暴發(fā)了疫情。有的礦區(qū)比鄰繁華的交通要道，曾一度引發(fā)國際社會的不安。

果不其然，病毒最終還是悄然進入了首都?？才晾瓝碛腥丝?00多萬，在東非算是一個繁華城市，作為經(jīng)濟樞紐，連通著盧旺達、布隆迪和剛果民主共和國東部等內陸經(jīng)濟體。商客往來，絡繹不絕。

埃博拉是一種很致命的病毒，平均死亡率在50%左右，有的地方甚至高達90%。1976年，該病毒首次發(fā)現(xiàn)于埃博拉河畔，并以此得名。病人始于高燒、頭痛、喉嚨痛、關節(jié)腹部疼痛等，很快，身體任何孔會出血，包括鼻、口、肛門、生殖器官或針孔。

目前已發(fā)現(xiàn)的埃博拉病毒有6個亞種。其中，波及人類社會的主要有兩種：扎伊爾毒株，首次于扎伊爾北邊城鎮(zhèn)暴發(fā)；蘇丹毒株，首次在蘇丹棉花廠工人身上發(fā)現(xiàn)。

距離蘇丹毒株的上一次暴發(fā)，已有10年了。這期間，一直沒有任何該毒株的疫苗進入人體測試，也沒有任何藥物進入審批。如今僅有扎伊爾疫苗，也無法證明可對其生效。

眼下，蘇丹毒株的卷土重來，打了東非國家一個措手不及。

那么問題來了，正經(jīng)歷新冠疫情洗劫的人類社會，將如何應對類似的傳染??？后新冠時代的疫苗研發(fā)，能否跑贏病毒的傳播？

每一種疫苗的研發(fā)，背后總有精彩紛呈的獨特故事。埃博拉疫苗也不例外。

20多年里，數(shù)度擱置，不斷流產(chǎn)，埃博拉疫苗經(jīng)歷了一系列的曲折，有些是偶然的，有些是不太偶然的，有些本不該如此發(fā)生的、但最終發(fā)生了。

埃博拉疫苗好像是成功了，但此消彼長，病毒家族的另一支脈，卷土重來。

20世紀90年代初，耶魯大學一位名叫約翰·杰克·羅斯的科學家，一直在琢磨一種牲畜病毒—水泡性口炎病毒（VSV），他試圖找出一種方法，將其改造成某種疫苗載體系統(tǒng)。VSV能感染人，但不會使人生病。免疫系統(tǒng)對該病毒的反應很快，而且誘發(fā)的抗體水平也高。

如果它能被設計成流感或艾滋病毒等病毒病原體的基因，那么它就可以成為一種疫苗的有效載體。

羅斯的小組在VSV中加入了一種流感病毒的蛋白質，將其注射到小鼠體內。中和抗體反應非?？?，小鼠也得到了完全的保護。

羅斯證明，VSV可以作為禽流感、麻疹、SARS和其他病原體實驗性疫苗的載體。

但是，沒有足夠安全的實驗室，羅斯沒辦法驗證VSV對埃博拉病毒的疫苗是否有效。理論上，它應該是可行的。

羅斯與全世界100多家實驗室分享了他的VSV載體。其中一間，位于德國的馬爾堡。正是在那里，1967年，實驗室工作人員感染了一種令人聞風喪膽的病毒—馬爾堡病毒，它跟后來的埃博拉一樣，來源于非洲，屬于絲狀病毒，死亡率也奇高。

當?shù)氐目茖W家漢斯·迪特·克倫克拿到羅斯的VSV載體后，開始反思：馬爾堡病毒和埃博拉病毒被發(fā)現(xiàn)已經(jīng)20-30年了，竟然沒有任何疫苗方面的研究，他決定改變這個現(xiàn)狀，隨即拋開了流感，鉆進了埃博拉的世界。

有研究表明，埃博拉病毒具有治病效應的蛋白中，一種是糖蛋白?？藗惪诵〗M成功將其替換VSV病毒表面的糖蛋白與G蛋白，制造了一種混合病毒，但由于實驗室封閉性不夠，沒辦法進行動物實驗。

彼時，全世界很少有達到4級生物安全（P4）的實驗室，可用于埃博拉或馬爾堡這種致命病毒的研究。

大西洋彼岸，加拿大溫尼伯的國家微生物實驗室，建造了18年，終于在1999年投入運行。4級生物安全，是研究埃博拉病毒所需的安全等級。跟克倫克短暫共事過的病毒學家海因茨·費爾德曼，決定前往那里任職。臨走前，他帶走一份VSV載體樣本。

但費爾德曼一心只想著用來研究糖蛋白，他對疫苗沒有任何興趣。

一個偶然的場合，他聽到了美國NIH疫苗研究中心主任加里·納貝爾的演講，后者提出觀點，說糖蛋白是埃博拉病毒感染動物和人時造成嚴重損害的原因。

他想證明，權威如納貝爾之流，也可能出錯了。他們用含有埃博拉糖蛋白的VSV病毒感染了小鼠。如果納貝爾的理論是正確的，這種蛋白質應該對小鼠造成毒性，事實上并沒有任何傷害。

靈機一動，他們把這些小鼠暴露在埃博拉病毒下，小鼠依然完好無損。而沒有接觸過VSV病毒的小鼠，全部死亡。這說明，VSV病毒的確有疫苗作用。

埃博拉疫苗的故事，就是這么開始的。

研究工作還沒怎么開展，另一種令人震驚的新疾病卻來了。2003年，中國、越南、新加坡和加拿大多倫多，先后出現(xiàn)了SARS疫情。

費爾德曼的實驗室，成立了特殊病原體小組，投入了關于SARS的研究，試圖確定是什么導致了這種新疾病，如何控制它。一些常規(guī)工作被擱置了，也包括埃博拉疫苗研究。

歷史往往具有一定的巧合性。2012年，阿拉伯半島的駱駝身上，另一種冠狀病毒也躍入人體。這兩次短兵相接，使人類科學家得以認識冠狀病毒的基因結構。2020年新冠病毒在全球蔓延，疫苗研究得以快速響應，也得益于這樣的斗爭經(jīng)驗。

回到埃博拉疫苗，SARS疫情的幾年后，費爾德曼團隊的小鼠實驗才得以復制到非人靈長類動物身上。接觸到VSV的猴子，在本應是致命的埃博拉病毒中，幸存下來。

這是一個令人激動的科學發(fā)現(xiàn)，加載了埃博拉糖蛋白的改良版VSV載體不僅安全，而且可以作為有效疫苗的基礎。

但有一個很現(xiàn)實的問題：埃博拉被發(fā)現(xiàn)30多年來，死亡人數(shù)大約1300人。埃博拉只出現(xiàn)在非洲貧困國家，對此制藥公司不會有任何興趣。畢竟，疫苗的開發(fā)成本高昂，保底10億美元。

對于費爾德曼來說，興奮感轉瞬即逝，如同在酒吧喝完一杯啤酒，接著投入了新工作。

2008年，他離開了溫尼伯的實驗室，似乎沒人再記得埃博拉疫苗這回事了—此后在美國，他一次又一次地申請埃博拉研究的資金，一次又一次被拒。

但2009年3月發(fā)生了一個意外。一名德國研究人員在做小鼠實驗時，被針頭刺傷了手指，針頭穿透了三層手套，她的皮膚被刺破。

要命的是，針頭含有埃博拉病毒。

這種實驗室事故，非同小可。

她被送到漢堡大學醫(yī)療中心，那里的專家跟加拿大的埃博拉研究人員取得了聯(lián)系。結論是，暴露后的48小時內，注射“疫苗”，可以提高存活率。但問題是，現(xiàn)在的VSV埃博拉“疫苗”，只在動物身上測試過，在人體的效果如何，沒人知道。

最終，這名女性研究員，還是接受了來自加拿大的“疫苗”—甚至不能稱為疫苗產(chǎn)品，只是一份動物用的研究材料。

趕在第48小時，“疫苗”跨越大西洋，注射到了研究員的體內。

次日，研究員出現(xiàn)發(fā)燒癥狀，可能是免疫系統(tǒng)被激活，也可能是埃博拉感染的早期癥狀。

好在，沒多久燒就退了。至于是疫苗起了作用，還是壓根就沒感染，沒人知道。但這一結果，令科學家們感到欣慰，也間接推動了埃博拉疫苗的部署。

此時，加拿大國家微生物實驗室埃博拉疫苗項目，由病毒學家加里·科賓格負責領導。加拿大政府給了他們一筆200萬美元的撥款，杯水車薪，但來之不易。

代價就是，此后每年，部門負責人都要向上級闡述，為什么要研究埃博拉疫苗。這筆錢其實是國防部撥的，用來資助關于生物恐怖主義工具的研究。

科賓格團隊研究的是扎伊爾埃博拉病毒，這是埃博拉病毒最主要的亞型之一。在此之前，這種病毒只在非洲暴發(fā)，對于歐美發(fā)達國家而言，那里的疾苦，太過于遙遠。

科學家們與各種大小制藥公司交談，尋找開發(fā)伙伴，唯一感興趣的是一家名為BioProtection Systems的小公司，隸屬于NewLink。

科學家很快發(fā)現(xiàn)，自己被精明的商人擺了一道。

按協(xié)定，該公司同意為其開發(fā)的每個產(chǎn)品向加拿大政府（專利持有方）支付約15.6萬美元。加拿大政府還將從一些銷售中獲得特許權使用費。

但這是空頭支票。一直到該公司并入一家名叫Lumos Pharma的公司，埃博拉疫苗的開發(fā)，都沒有任何推進。

BioProtection Systems壓根沒有開發(fā)的打算，埃博拉疫苗不過是其撈錢的幌子，用來增加其資產(chǎn)組合，吸引外界投資。

時間來到2014年3月23日，世衛(wèi)組織報告了幾內亞的埃博拉疫情，80人感染，59人死亡。疫情迅速演變。一周之內，幾內亞首都、鄰國紛紛出現(xiàn)了疫情。

這是歷史上最兇猛的一波埃博拉疫情，2014年12月17日世衛(wèi)組織報告，在疫情肆虐的利比里亞、塞拉利昂和幾內亞等西非三國，感染病例達19031人，其中7373人死亡。

早在疫情之初，遠在加拿大的科賓格密切關注著這一切。

他向世衛(wèi)組織提出了疫苗供應的建議，但被拒絕了。畢竟，未經(jīng)人體測試的“疫苗”，有多少風險，沒人知道。世衛(wèi)組織的拒絕，倒也無可厚非。

在可怕的埃博拉面前，這些風險又何足為懼呢？科賓格沒有放棄，輾轉找到了無國界醫(yī)生組織。經(jīng)由該組織的埃博拉專家Armand Sprecher的倡議和警告，無國界醫(yī)生開始推動使用VSV疫苗。

2014年8月8日，世衛(wèi)組織宣布埃博拉疫情為“國際突發(fā)公共衛(wèi)生事件”。9月，埃博拉病毒跨過大西洋和地中海分別抵達北美洲和歐洲，很快，美國和西班牙相繼報道出現(xiàn)感染者。

國際社會，這回終于慌了。

世衛(wèi)組織也得出結論：實驗性疫苗是“道德上的當務之急”。另一邊，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）開始了一期實驗，以確定VSV埃博拉疫苗的合適劑量。

諷刺的是，VSV埃博拉疫苗的持有方，BioProtection Systems及其母公司NewLink，壓根不具備疫苗生產(chǎn)能力，專業(yè)度也堪憂。

世衛(wèi)組織只好選擇了默沙東公司，后者企圖跟NewLink談判，以獲得疫苗的制備和分銷權。

但是，西非疫情還在肆虐，談判卻沒完沒了。

一直到2014年12月，以默沙東公司支付5000萬美元為代價，事情才有了著落，實驗終于啟動。

但問題沒完，而且看上去更嚴重，作為一期實驗的參與者，科賓格發(fā)現(xiàn)，早期費爾德曼實驗用的疫苗，是一種名為Mayinga的扎伊爾埃博拉病毒的糖蛋白。

但現(xiàn)在的實驗中，科賓格發(fā)現(xiàn)，某些關鍵結構卻變了，糖蛋白不一樣了?，F(xiàn)在用的是另一種扎伊爾埃博拉病毒。

原來，在溫尼伯實驗室長達十多年的工作迭代中，一位名叫阿利蒙蒂的科學家，根據(jù)上級指示，曾使用了不同的糖蛋白，這一更改，并未記錄在案。

從醫(yī)學監(jiān)管角度來看，這是一個極其嚴重的問題。科賓格寫郵件給美國FDA，沒有收到回復。而此時，緊急疫苗的實驗，正在緊鑼密鼓進行中。疫苗一出來，科賓格給美國蒙大拿州的費爾德曼緊急寄送了一批樣本，讓他能夠在靈長類動物中測試一下，得到?jīng)]有問題的答復后，他才安心下來。

停滯了十多年的埃博拉疫苗，也是在病毒威脅迫在眉睫的情況下，終于迎來了轉機。葛蘭素史克公司、強生公司，也紛紛開啟了對埃博拉疫苗的研發(fā)。

2018年春，當埃博拉病毒在剛果暴發(fā)，剛果政府同意根據(jù)一項“人道使用”協(xié)議，使用疫苗。至今，該國已有超過26萬人接種了疫苗。

2019年11月11日，歐盟批準了默沙東公司的埃博拉疫苗Ervebo，主要用于扎伊爾毒株的預防，這是首個獲得監(jiān)管機構許可的埃博拉疫苗。隨后，美國FDA也予以批準。

長達20多年的埃博拉疫苗開發(fā)歷程，走得跌跌撞撞，數(shù)度夭折，險象叢生，總算迎來一個不錯的結局。

但真的圓滿了嗎？未必。

眼下的難題，又來了。

蘇丹版本的埃博拉病毒，還在持續(xù)擴散，何時能撲滅，會不會蔓延到國際社會，還是個未知數(shù)。

可以確定的是，蘇丹毒株和扎伊爾毒株有著很大程度的不同。默沙東和強生研發(fā)的兩種疫苗，對此起不到作用。

當然，這個問題并非來自人類的短視和惰性。

現(xiàn)實在于，過去十多年來，蘇丹毒株似乎毫無蹤跡，科學家們也沒有任何機會認識它。所以，疫苗與藥物的開發(fā)，能不能跟上疫情傳播的速度，誰也說不好。

疫苗的開發(fā)，不僅僅是技術層面的問題。回顧一下，新冠之前，有史以來最快的疫苗—治療腮腺炎的疫苗也花了四年時間。而大部分疫苗的研發(fā)周期都超過10年。

疫苗開發(fā)是個大工程，耗資巨大，周期漫長，既是個科學問題，也是經(jīng)濟問題、政治問題。地區(qū)的不平等，信息的不對稱，有時也會加劇這個游戲規(guī)則的復雜性。

埃博拉疫苗的研發(fā)，更是一個典型案例，深刻揭示了人類面對區(qū)域性致命傳染病的潛在態(tài)度。

好在，近幾年的變化也是有的。畢竟，新冠疫情教會了我們很多。

2020年1月10日，從中國科學家首次發(fā)表新冠的基因序列，到第一款90%有效的疫苗誕生，僅用了10個月。隨后的一年內，一半的人類接種了疫苗。這樣的速度，擱在過去的醫(yī)學史是很難想象的。

新冠疫苗的開發(fā)、實驗、測試和制備、分銷，堪稱人類歷史的一場奇跡。

一方面，是新冠疫情加速了新技術、新工具的革新。比如，mRNA疫苗的出現(xiàn)，讓疫苗開發(fā)變得更加快速、便捷、廉價。

新冠疫情，正在加速這些疫苗平臺的商業(yè)化，它們的應用前景，將逐漸打開。好消息是，最新的艾滋病mRNA疫苗已進入人體實驗階段。

更重要的是，疫情革新了我們應對病毒和疫苗研發(fā)的機制。

以往，病毒的基因測序、演化路徑的追蹤，都是單點突破。新冠疫情下，盡管國境多被阻斷，但人類的響應力和合作效率似乎空前提高了，病毒演化樹的構建和更新，幾乎做到了實時進行。得益于全球協(xié)作，疫苗的生產(chǎn)和交付，也比以往任何時候都高效。

烏干達的埃博拉疫情暴發(fā)后，國際社會的響應速度，也是空前的。世衛(wèi)組織表示，如果想在最多一兩個星期內開始一項試驗，我們會做所有能做的努力。

烏干達疫情暴發(fā)一個月內，已有三種疫苗開始了早期測試，以確保它們在人體中的安全性。另外還有6種候選疫苗，也在開發(fā)中。

這跟2014年形成了鮮明的對比，彼時，因為一些荒唐的糾紛，硬生生拖了8個月，實驗才開始。如果是傳染性更強的病毒，局面將很難想象。