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    東莞地區(qū)319例耳聾高危人群耳聾基因篩查及產前診斷

    2021-12-10 06:31:58付有晴婁季武趙穎李根洪駱玥瑜譚淑娟劉彥慧
    中華耳科學雜志 2021年6期
    關鍵詞:聾兒雜合基因突變

    付有晴 婁季武 趙穎 李根洪 駱玥瑜 譚淑娟 劉彥慧

    東莞市婦幼保健院(東莞 523000)

    聽力損失(Hearing loss,HL)是中國最常見的先天缺陷之一,在新生兒中的發(fā)生率為1/1000-3/1000[1]。WHO調查顯示在3.6億HL的人群中,兒童占有3200萬。HL與很多因素有關,包括有遺傳因素和環(huán)境因素,或兩者之間的相互作用[2]。據報道,50%的HL與遺傳因素有關,其中70%為非綜合征性聽力損失(non-syndromic hearing loss,NSHL),大約80% NSHL是常染色體隱性遺傳的[3,4],根據分子病因學表明,GJB2,GJB3,SLC26A4和線粒體12Sr RNA(mtDNA 12Sr RNA)是導致NSHL最常見的4個基因[5-9]。因此,本研究擬對常見的這4個基因進行測序檢測,以明確HL病因,并對有生育或再生育要求的遺傳性HL家庭進行產前診斷從而有效的避免HL患兒的出生。

    1 研究對象與方法

    1.1 研究對象

    選取2015年6月-2019年9月就診于東莞市婦幼保健院產前診斷中心和耳鼻喉科門診的HL高危人群,包括有家族史、曾生育HL患兒史、夫婦一方或雙方為HL者、家庭中有成員為耳聾基因篩查陽性者。對所有高危人群進行臨床資料采集,包括基本資料、家族史、用藥史、患病史、聽力篩查及診斷結果、顳骨CT和MRI等結果。

    1.2 研究方法

    1.2.1 標本的采集與處理

    經研究對象知情同意后,抽取外周靜脈血3ml,紫色EDTA抗凝。而對于接受產前診斷的孕婦,在超聲引導下,根據妊娠的孕周選擇適當的取材方法,妊娠約11-13w時行絨毛膜取樣,16-22w時行羊膜腔穿刺羊水取樣,22-37w時行臍帶血穿刺臍血取樣。用試劑盒(廈門致善生物技術有限公司)提取樣本DNA,紫外分光光度計NanoDrop 2000對DNA進行濃度及純度測定后進行擴增及測序,整個測序反應由廣州凱普生物科技有限公司完成,使用PCR技術對SLC26A4、GJB2、GJB3、mtDNA 12Sr RNA這4個基因的目標區(qū)域進行擴增,并采用特異性引物進行Sanger測序檢測,特異性引物的設計是專門針對目標位點,并覆蓋該位點上下游的序列,將標本檢測得到的序列與NCBI所提供SLC26A4基因參考序列(NG_008489.1)/(NM_000441.1)、GJB2基因參考序列(NM_004004.5)、GJB3基因參考序列(NM_001005752.1)、mtDNA 12Sr RNA基因參考序列(NC_012920.1)進行比對。

    1.2.2 隨訪

    所有新生兒出生后均隨訪其聽力篩查結果,以確定是否存在HL及HL的性質及程度,包括:①畸變產物耳聲發(fā)射(Distortion product otoacoustic emission,DPOAE)檢測;②聽性腦干反應檢測(Automated auditory brainstem response,AABR)。

    2 結果

    2.1 HL高危人群組成情況

    在319例HL高危人群中,包括89(252例)個HL高危家庭和67例個人,89個高危家庭中,已生育聾兒家庭48(149例)個,夫婦一方或雙方為HL患者的家庭9個,家庭成員為HL基因篩查陽性者或有家族史的家庭共32個;67例個人中,HL患者共43例,有家族史3例,家庭成員為HL基因篩查陽性者6例,要求進行耳聾基因檢查者15例。其他31例。

    2.2 HL基因檢測結果

    共發(fā)現(xiàn)182人攜帶致聾基因突變,檢出率57.05%。其中GJB2基因突變109例(純合突變和復合雜合突變24例,雜合85例),占59.89%;SLC26A4基因52例(純合突變和復合雜合突變8例,雜合44例),占28.57% ;mtDNA 12Sr RNA基因突變13例(1555A>G同質性突變7例,異質性突變1例,1494C>T同質性突變3例,7444G>A同質性突變2例),占7.14%;GJB3基因雜合突變4例,占2.20%;GJB2/SLC26A4雙雜合突變型3例,占1.65%;GJB3/SLC26A4雙雜合突變型1例,占0.55%。詳見表1。

    表1 182例HL高危人群攜帶致聾基因突變的基因型Table 1 Genotypes of deaf-causing gene mutations in 182 high-risk groups of HL

    2.2.1 89個高危家庭HL基因檢測結果

    在已生育聾兒48個高危家庭中,明確HL病因的家庭21個,包括GJB2基因純合和復合雜合突變15個,SLC26A4基因純合和復合雜合突變6個;未明確HL病因的家庭27個,包括GJB2基因雜合突變5個,SLC26A4基因雜合突變5個,GJB3基因雜合突變1個,正常的16個。在剩下的41個高危家庭中,攜帶有HL基因突變家庭29個,其中雙方攜帶HL基因突變家庭8個:包括雙方均為GJB2基因雜合突變2個;雙方均為SLC26A4基因雜合突變2個;一方為SLC26A4基因雜合突變,一方為SLC26A4基因純合突變1個;一方為GJB2基因雜合突變,一方為SLC26A4基因雜合突變2個;一方為GJB2基因雜合突變,一方為mtDNA 12Sr RNA同質性突變1個。一方為HL基因攜帶者家庭21個:包括GJB2基因純合突變2個,雜合突變5個;SLC26A4基因雜合突變7個;mtDNA 12Sr RNA同質性突變7個,其中5個為女方,2個為男方。正常的12個。

    2.2.2 67例個人HL基因檢測結果

    在67例個人中,攜帶HL常見基因者共30例。在32例HL患者中,攜帶HL基因者17例,包括GJB2基因純合突變2例,雜合突變9例;SLC26A4基因純合突變1例,雜合突變2例;GJB3基因雜合突變1例;GJB2基因純合突變合并SLC26A4基因雜合突變1例;GJB2基因雜合突變合并SLC26A4基因雜合突變1例。在其他35例正常個人中,攜帶HL基因者13例,包括GJB2基因純合突變1例,雜合突變7例;SLC26A4基因雜合突變4例;GJB3基因雜合突變1例。

    2.3 HL產前診斷及隨訪結果

    在89個高危家庭中,夫婦雙方均為耳聾同基因型攜帶者29個,目前6例已妊娠并進入產前診斷流程,其中初次妊娠者3例,再次妊娠者3例。共采集羊水標本4例,絨毛標本2例。結果顯示1例胎兒為GJB2純合突變,在知情同意下已終止妊娠;4例為GJB2雜合突變,1例為正常,隨訪至出生,均通過了聽力篩查檢測。詳見表2。

    表2 6例孕婦的產前診斷結果Table 2 Prenatal diagnosis results of 6 pregnant women

    3 討 論

    由于HL的遺傳異質性和表型多樣性,在臨床上為患者提供適當的遺傳咨詢仍面臨著巨大挑戰(zhàn)。到目前為止,數百種與遺傳性HL相關的基因被確定。而大多數NSHL是由GJB2,SLC26A4,mtDNA 12Sr RNA和GJB3這四個基因突變所引起的[5,7]。以此為HL基因的產前診斷提供了相應的理論基礎。在本研究中,用Sanger測序分析了319例HL高危人群中這四個基因的43個突變位點,結果表明,在109例(59.89%)攜帶GJB2基因突變的患者中,20例為GJB2基因純合突變,4例為GJB2基因復合雜合突變,85例為GJB2基因單雜合突變。其中235delC最常見,占19.4%(62/319),其次是109G>A和176_191del16bp,分別占15.0%(48/319)和0.94%(3/319)。研究表明在中國人群中[8,9],GJB2基因最常見的突變類型是235delC,299_300delAT和176_191del16bp,本次研究結果與之較一致,但新增了109G>A的突變位點,本次研究發(fā)現(xiàn)109G>A純合突變11例,其HL程度以輕中度為主,有7例表現(xiàn)為單/雙耳輕度異常,2例表現(xiàn)為雙耳中度異常,2例正常;235delC和109G>A的復合雜合子3例,其中1例為雙耳輕度異常,1例為左耳重度異常。在早期研究中,由于109G>A突變在正常人群中的高攜帶率,故認為是良性多態(tài)性[10,11]。然而,在越來越多的HL患者中鑒定出109G>A純合突變或合并GJB2基因其它致病性位點的復合雜合子,認為109G>A可能增加HL的風險,尤其是導致輕度或中度的HL,并具有不完全的外顯率[12-16],目前已明確109G>A是致病變異[17],約65%的109G>A突變患者患有先天性HL,其余35%的患者發(fā)病延遲?;颊叩腍L程度從正常到嚴重HL不等,其嚴重程度與年齡密切相關[18,19]。

    SLC26A4基因突變會引起大前庭導水管綜合征(Enlargement of the vestibular aqueduct,EVA),其突變頻率僅次于GJB2基因[20]。在東亞和高加索人群中,SLC26A4突變引起5-7%先天性的隱性聽力障礙。目前,SLC26A4基因中有超過140個突變被報道,在SLC26A4基因編碼區(qū)域中和剪接位點檢測到大量突變,而較少的突變發(fā)現(xiàn)在非編碼外顯子1和FOX1結合內轉錄調節(jié)元件。Yuan[21]等人研究發(fā)現(xiàn)在中國人群中,最常見的突變位點為IVS7-2A>G,2168A>G和1174A>T。在本次研究中,發(fā)現(xiàn)最常見的突變位點是IVS7-2A>G,2168A>G和1229C>T,與Yuan等人的發(fā)現(xiàn)較一致。本研究中,在48個已生育聾兒家庭中,檢測出聾兒SLC26A4基因純合突變或復合雜合突變6個,其中2個患兒顳骨CT/MRI檢測有EVA;SLC26A4基因單雜合突變5個,5個患兒均有EVA,基因型均為IVS7-2A>G單雜合突變。根據文獻報道[22,23],大約有70%的SLC26A4單雜合突變合并有EVA,部分學者推測可能在此基因的啟動子區(qū)域或者具有潛在剪切位點的內含子區(qū)存在另一個突變,或與功能性相關的基因(FOX11,KCNJ10)編碼區(qū)相關,從而導致患兒出現(xiàn)EVA。因此對于SLC26A4單雜合突變者,需密切觀察聽力變化,并聯(lián)合影像學檢查觀察。

    本研究中,發(fā)現(xiàn)13名患者攜帶mtDNA 12Sr RNA1555A>G突變,占7.14%。攜帶mtDNA 12Sr RNA突變可導致氨基糖苷類藥物引起的HL[24]。由于臨床實踐中對氨基糖苷類藥物的嚴格控制,導致因藥物引起的HL患者比例很小。在這項研究中,發(fā)現(xiàn)4名患者攜帶GJB3基因突變位點,均為單雜合突變。

    本次研究中,已生育聾兒家庭中,有16個HL患兒未檢出HL基因突變,考慮患兒可能存在本次檢測范圍外的其他突變位點的存在。據相關的研究表明,我國非綜合征HL患者中約1/3可通過常見HL基因全序列檢測明確分子病因及致聾突變,另有1/6可通過二代測序等手段在已知的罕見HL基因中明確病因及突變,而近半數患者經以上檢測后仍病因不明[25]。這部分患者可能為一些環(huán)境因素所致,如巨細胞病毒感染、頭部創(chuàng)傷、耳毒性藥物的使用等,通常這種情況下再生育聾兒的風險不會特別的增加。但另一方面,這些患者也可能為目前所未知的一些遺傳因素所致,包括未知HL基因突變或已知HL基因的非編碼區(qū)突變及大片段DNA缺失或改變等所導致,這種情況就給臨床上的遺傳咨詢帶來很大的難度,期望未來能有更大范圍和深度的基因篩查與臨床大數據的積累及基因突變的功能學研究以進行明確的突變致病性判斷,從而能有效的降低再生育聾兒的風險。

    在這項研究中,對6個父母雙方均為HL基因攜帶者的高危家庭進行產前診斷,遺傳分析和遺傳咨詢表明1個胎兒的基因型是與先證者一致,所以這1個家庭決定終止妊娠。1個胎兒未發(fā)現(xiàn)突變,其他4個胎兒的基因型與他們的父母相同,亦為攜帶者。隨訪結果顯示這5名胎兒出生后聽力正常。檢測耳聾夫婦GJB2,SLC26A4和mtDNA 12Sr RNA基因以確定基因型并根據基因型估算復發(fā)風險。如果父母攜帶的致病基因位于不同的基因,他們的后代患病的風險較低,不需要產前診斷。如果父母是同種基因突變(GJB2或SLC26A4),它們的后代有25%的耳聾風險,建議產前診斷后進行風險評估。如果母親攜帶mtDNA 12Sr RNA突變,他們的兄弟姐妹,母親和后代應終身禁止服用氨基糖苷類藥物,以有效預防耳聾的發(fā)生。

    在HL高危人群中,HL基因突變攜帶率較高,因此對高危人群盡早進行HL基因篩查,提供相應的HL基因診斷,對HL病因分析和高危家庭夫妻在孕期的產前咨詢和診斷意義重大,可有效降低再生育聾兒的風險。

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