賴氨酸乙?；c相關(guān)疾病研究

趙恒，林章

（福建師范大學(xué)南方生物醫(yī)學(xué)研究中心；福建省天然免疫生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建 福州 350013）

賴氨酸乙?；窃谡婧思?xì)胞幾乎所有細(xì)胞過程中都涉及的翻譯后修飾[1]，其中主要包括中心代謝、染色質(zhì)重塑、轉(zhuǎn)錄激活、蛋白質(zhì)穩(wěn)定化和亞細(xì)胞定位等[2]。賴氨酸乙酰化反應(yīng)主要是組蛋白/賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs/KATs）能夠?qū)①嚢彼釟埢阴；?，也能在組蛋白/賴氨酸去乙酰基酶（HDACs/KDACs）作用下去除[3]，同時(shí)在線粒體基質(zhì)中也可以發(fā)生非酶促反應(yīng)的乙酰化或去乙?；^程。酶促乙?；^程是通過HAT將乙?；鶑腁cCoA轉(zhuǎn)移到賴氨酸殘基中的ε氨基而發(fā)生的；相反去乙?；^程通過使用Zn2+作為輔因子的HDAC或由Sirtuins（沉默信息調(diào)節(jié)因子）從賴氨酸殘基上除去乙?；鵞4]。

在生物細(xì)胞過程中廣泛存在不同的KAT和HDAC，而細(xì)胞中由于KAT/HDAC差異引起賴氨酸乙?；蛉ヒ阴；赡苁菍?dǎo)致多種疾病發(fā)生的原因。目前根據(jù)報(bào)道與賴氨酸乙?；蛉ヒ阴；嚓P(guān)的疾病主要有癌癥、發(fā)育異常相關(guān)的疾病、心血管疾病、糖尿病、神經(jīng)退行性疾?。ò柎暮Ｄ喜AD]、帕金森氏病）、病毒感染等。

1 賴氨酸乙?；瘜?duì)癌癥影響

癌癥中賴氨酸乙酰化對(duì)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和定位起重要作用?，F(xiàn)已經(jīng)報(bào)道有KAT/HDAC和賴氨酸乙酰化解讀器的失控有關(guān)，例如腫瘤抑癌基因p53受到乙酰化修飾調(diào)節(jié)[5]。CBP/p300與前列腺癌細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤細(xì)胞、腎細(xì)胞癌有關(guān)；GC5N已被證明參與了白血病細(xì)胞和神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞、T細(xì)胞淋巴瘤中的PCAF、肺腺癌、前列腺癌等；Tip60與乳腺癌細(xì)胞；鱗狀細(xì)胞癌等有關(guān)[6]。其中還包括HDAC6的失調(diào)可調(diào)節(jié)血管生成、細(xì)胞遷移和趨化性，以及促進(jìn)前列腺癌中基因的表達(dá)。SIRT3負(fù)面調(diào)節(jié)活性氧的產(chǎn)生與HIF1a的穩(wěn)定性；SIRT1可以促進(jìn)p53的蛋白酶體降解，并負(fù)調(diào)控c-MYC目標(biāo)基因[4]。因此，對(duì)乙?；鞍走M(jìn)行靶向治療成為腫瘤治療新思路。

目前KAT、I/II類HDAC、Sirtuins和Bromodomain（溴結(jié)構(gòu)域）抑制劑已經(jīng)作為抗癌產(chǎn)品，其中HDAC抑制劑可歸為5類化合物的成員：苯甲酰胺、環(huán)狀四肽、異羥肟酸酯、短鏈脂肪（脂肪族）酸和去乙酰化酶抑制劑。HDAC抑制劑伏立諾他（Vorinostat）、羅米地辛（Romidepsin）和貝利司他（Belinostat）已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于某些T細(xì)胞淋巴瘤，帕比司他（Panobinostat）已被批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤。短鏈脂肪酸、丙戊酸（VPA）、丁酸和苯基丁酸是HDAC I和II類的弱抑制劑，VPA已注冊(cè)用于雙相情感障礙和癲癇的治療，并已與其他短鏈脂肪酸HDAC抑制劑作為抗癌藥一起用于皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的治療。盡管尚未完全確定所有抑制劑的作用機(jī)理，但HDAC抑制劑可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、凋亡、分化和細(xì)胞死亡、并減少血管生成，其他HDAC抑制劑也正在臨床上用于治療血液和實(shí)體惡性腫瘤[7]。

2 賴氨酸乙?；瘜?duì)免疫系統(tǒng)影響

HDACs（1，2和3）與免疫應(yīng)答和免疫信號(hào)的調(diào)節(jié)有關(guān)，賴氨酸乙?；ㄟ^靶向組蛋白/非組蛋白來調(diào)節(jié)負(fù)向/正向干擾素與TLR信號(hào)傳導(dǎo)，在病原體感染、抗原和慢性炎癥中均有該種反應(yīng)參與。此外賴氨酸乙?；谥|(zhì)代謝調(diào)節(jié)和有毒脂質(zhì)介質(zhì)積累中，參與了一種被稱為Inmunometabolic（免疫代謝）調(diào)節(jié)的過程，這表明賴氨酸乙?；诜逝职Y和相關(guān)代謝性疾?。↘AT和HDAC調(diào)節(jié)中）起著核心作用，其主要是通過調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中蛋白質(zhì)（包含涉及葡萄糖、脂質(zhì)和碳代謝其他蛋白質(zhì)）乙?；瘉硖岣咭葝u素敏感性[8]。

賴氨酸乙?；腿ヒ阴；苍诓《靖腥舅拗骷?xì)胞中發(fā)揮作用。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染可穩(wěn)定微管并促進(jìn)宿主細(xì)胞中的微管蛋白乙酰化，因此HDAC6過表達(dá)抑制了HIV感染。在甲型流感病毒感染過程中HDAC6起到抑制作用，HDAC6通過乙?；⒐芟抡{(diào)病毒組分并向宿主細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。HDACs抑制劑也已被用于抗病毒（如Vorinostat），它能夠消除接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的患者的HIV-1潛伏期[9]。

3 賴氨酸乙?；瘜?duì)神經(jīng)性疾病的影響

阿爾茨海默氏病（AD）是一種典型的精神性疾病。阿爾茨海默氏病（AD）中Tau的乙?；瘯?huì)削弱Tau的穩(wěn)定作用，促進(jìn)病理性Tau聚集，因此Tau中Lys-174乙?；驯淮_定為AD的早期標(biāo)記[10]。HDAC6能夠去除這種修飾，當(dāng)小鼠中HDAC6沉默時(shí)，所有組織中α微管蛋白都被高度乙酰化，這些突變體顯示出免疫反應(yīng)受損、活動(dòng)過度、焦慮降低和抑郁降低[11]。

另一種神經(jīng)退行性疾病帕金森氏病，該疾病能夠影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)。LRRK2（富含亮氨酸的重復(fù)激酶2）基因的突變是該病最常見的遺傳來源，基于微管的軸突運(yùn)輸不完善也可能是疾病形成的原因之一[12]。與此相關(guān)LRRK2與β微管蛋白直接相互作用并抑制α微管蛋白乙?；@表明在正常細(xì)胞環(huán)境中該激酶充當(dāng)微管乙?；呢?fù)調(diào)節(jié)劑[13]。與野生型LRRK2相反，攜帶帕金森氏病相關(guān)突變的兩個(gè)突變體能夠形成絲狀亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，而表達(dá)ATAT1或抑制HDAC6可阻止此類結(jié)構(gòu)的形成。此外，微管蛋白乙酰化還與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth）和杭廷頓氏舞蹈?。℉untington病）相關(guān)，其中HDAC6能夠抑制細(xì)胞內(nèi)囊泡運(yùn)輸[14]。

抑制劑治療上，HDACs抑制劑的臨床試驗(yàn)主要集中在癌癥治療上，并對(duì)其他非惡性疾病，如骨質(zhì)疏松癥、脊髓性肌萎縮癥、阿爾茨海默氏?。ˋD）、帕金森氏癥和亨廷頓氏病也具有潛在作用，此類抑制劑還可以顯著增強(qiáng)小鼠的記憶形成和突觸可塑性[15]。

4 賴氨酸乙?；瘜?duì)發(fā)育/心血管生理影響

人體中幾種HDAC/KAT的突變也與發(fā)育異常有關(guān)。SMC3和HDAC8基因的突變與Cornelia de Lange綜合癥有關(guān)，而編碼SMC3乙酰轉(zhuǎn)移酶的ESCO2基因的突變與闊拇指綜合癥（Rubinstein - Taybi綜合癥）有關(guān)。此外，Rubinstein Taybi綜合癥是由EP300和CREBBP中的突變產(chǎn)生的；KAT6A突變與發(fā)育遲緩和智力殘疾有關(guān)[16]；生殖器髕骨綜合癥（Genitopatellar綜合癥）和瞼裂狹小-智力障礙障綜合癥（Ohdo綜合癥）則由KAT6B的突變引起[15]。

在心臟中賴氨酸乙?；诰S持氧化還原平衡、心臟底物選擇和生物能表現(xiàn)中有著重要作用。HDAC抑制劑已被證明可以降低壓力超負(fù)荷驅(qū)動(dòng)的間質(zhì)性心肌纖維化，并逆轉(zhuǎn)Hop轉(zhuǎn)基因小鼠中出現(xiàn)的心房纖維化和心律不齊性[17]。賴氨酸乙?；驯淮_定為心臟蛋白水解活性的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑，抑制HDACs可以有效改變20S蛋白酶體復(fù)合物的乙酰化特性，并增強(qiáng)健康、不健康的鼠類和人心肌的蛋白水解功能。因此，可以說HDAC抑制劑可以調(diào)節(jié)心臟的蛋白酶體功能[18]。

5 結(jié)論

賴氨酸乙?；?去乙酰化在生物過程中至關(guān)重要，在機(jī)體中由于乙酰化或去乙?；鸬募膊∫灿泻芏啵@些具體的生物過程還有很多問題需要解決。隨著蛋白組學(xué)的不斷發(fā)展及高分辨率質(zhì)譜出現(xiàn)，為鑒定和定量乙酰化/去乙?；峁┝诵路椒?，這對(duì)了解疾病以及治療和診斷提供極大幫助，技術(shù)進(jìn)步豐富了對(duì)這一領(lǐng)域生物過程的認(rèn)知，為疾病的治療提供更多的可能性。其次，在抑制劑的篩選上，目前的抑制劑都具有非常全面的作用，因此會(huì)影響所有乙?；陌械鞍?，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞骨架的組織、自噬、RNA加工和穩(wěn)定性、蛋白質(zhì)折疊、蛋白質(zhì)聚集、蛋白質(zhì)降解、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用等產(chǎn)生影響，甚至它們還會(huì)影響PTM、如琥珀?；?、丙?；?、泛素化和磷酸化。為此，當(dāng)前主要目標(biāo)是開發(fā)與其他藥物或放療結(jié)合使用的新抑制劑，其能夠有確定的靶標(biāo)，達(dá)到增強(qiáng)治療效果而沒有副作用或副作用極小的目的。