早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的危險(xiǎn)因素分析

楊威，萬勝明，邱素清

[深圳大學(xué)第二附屬醫(yī)院（深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院） 1.兒科，2.新生兒科，廣東 深圳518101]

支氣管肺發(fā)育不良（broncho-pulmonary dysplasia,BPD）是早產(chǎn)兒常見和嚴(yán)重的肺部并發(fā)癥之一。隨著極低體重出生兒和更小胎齡早產(chǎn)兒救治成功率的提高，BPD 的發(fā)病率呈增長趨勢，同時也是影響患兒生命質(zhì)量的長期危險(xiǎn)因素之一。存活者可發(fā)生多種后遺癥，如肺動脈高壓（pulmonary hypertension, PH）、哮喘、肺氣腫和心血管功能障礙如動脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus, PDA），特別是遠(yuǎn)期生長障礙及認(rèn)知、智力等神經(jīng)發(fā)育落后等不良后果。另外，目前對胎齡＜34周早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險(xiǎn)因素研究相對較少。因此，明確BPD 的產(chǎn)前高危因素及產(chǎn)后危險(xiǎn)因素，對臨床防治BPD、改善早產(chǎn)兒預(yù)后至關(guān)重要。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月—2019年3月在深圳大學(xué)第二附屬醫(yī)院新生兒科收治的胎齡＜34 周早產(chǎn)兒225 例。其中，BPD 23 例，包括輕度BPD 18 例，中重度BPD 5 例；非BPD 202 例。BPD 診斷及分度標(biāo)準(zhǔn)[1]：任何氧依賴（FiO2＞21%）且吸氧時間超過28 d 的新生兒診斷為BPD。對胎齡＜32 周，根據(jù)糾正胎齡在36 周或出院時評估；如胎齡≥32 周，在出生后56 d 或出院時評估；根據(jù)是否需要吸氧分為：輕度（未吸氧）、中度（FiO2＜30%）、重度（FiO2≥30%或需要機(jī)械通氣）。排除危重的先天性心臟病早產(chǎn)兒病例。

1.2 方法

提取早產(chǎn)兒住院期間的病歷及治療資料，分析產(chǎn)婦產(chǎn)前各項(xiàng)可能的危險(xiǎn)因素如胎膜早破史、子癇、胎盤異常、宮內(nèi)窘迫、產(chǎn)前出血、絨毛膜羊膜炎、妊娠期糖尿病、產(chǎn)前激素使用、孕期感染及產(chǎn)婦吸煙；分析早產(chǎn)兒各項(xiàng)可能的危險(xiǎn)因素如男性、胎齡、出生體重、小于胎齡兒、多胎、試管嬰兒、5 min Apgar 評分、肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant, PS）使用、PDA、呼吸暫停、氣胸、肺炎、肺出血、急性呼吸窘迫 綜 合 征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）、PH、顱內(nèi)出血、膿毒血癥、彌漫性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）、住院時間、吸氧時間、機(jī)械通氣時間、無創(chuàng)通氣時間。另外搜集早產(chǎn)兒的治療資料，如FiO2＞40%且＞14 d 治療、糖皮質(zhì)激素及維生素A 的使用。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；多因素分析采用非條件Logistic 回歸模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 BPD 組和非BPD 組產(chǎn)婦產(chǎn)前和早產(chǎn)兒危險(xiǎn)因素的比較

產(chǎn)婦產(chǎn)前危險(xiǎn)因素的比較中，兩組子癇、絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)前激素使用構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），BPD 組高于非BPD 組（見表1）。早產(chǎn)兒危險(xiǎn)因素的比較中，兩組PS 使用構(gòu)成比、PH 構(gòu)成比、膿毒血癥構(gòu)成比、住院時間、吸氧時間及機(jī)械通氣時間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），BPD 組高于非BPD 組；兩組胎齡、出生體重、無創(chuàng)通氣時間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），BPD 組低于非BPD 組。見表2。

2.2 不同程度BPD 早產(chǎn)兒危險(xiǎn)因素的比較

中重度組和輕度組小于胎齡兒構(gòu)成比、PH 構(gòu)成比、膿毒血癥構(gòu)成比比較，采用Fisher 確切概率法，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表3）。中重度組和輕度組機(jī)械通氣時間＜7d 構(gòu)成比比較，采用Fisher 確切概率法分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表4）。

2.3 早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 的多因素分析

建立非條件Logistic 回歸模型，以BPD 組和非BPD 組資料為樣本，以發(fā)生BPD 為應(yīng)變量，賦值1=發(fā)生，0=未發(fā)生。結(jié)果顯示：胎齡[=2.02（95%CI：1.13，4.25）]、膿毒血癥[=1.79（95% CI：1.54，2.14）]、機(jī) 械 通 氣 時 間[=1.83（95% CI：1.27，3.62）]為＜34周早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表5。

表1 BPD 組與非BPD 組產(chǎn)婦產(chǎn)前危險(xiǎn)因素的比較 例（%）

表2 BPD 組與非BPD 組早產(chǎn)兒危險(xiǎn)因素的比較

表3 不同程度BPD 早產(chǎn)兒相關(guān)因素比較

表4 不同程度BPD 早產(chǎn)兒相關(guān)治療的比較 例（%）

表5 BPD 危險(xiǎn)因素的Logistic 回歸分析結(jié)果參數(shù)

3 討論

BPD 是早產(chǎn)兒尤其是極低出生體重兒常見和嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病之一，但經(jīng)典型BPD 已少見，而新型BPD 發(fā)病率逐年升高，已成為早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期預(yù)后不良甚至死亡的主要原因之一。新型BPD 主要是由于早產(chǎn)阻斷了正常的肺泡和微血管的發(fā)育，因超早產(chǎn)兒（孕22 ～28 周）的肺可能只發(fā)育到小管期，這個時期的胎肺剛開始具有弱的氣體交換功能，不能滿足早產(chǎn)兒呼吸的需要。新型BPD 病理上與經(jīng)典型BPD 有本質(zhì)區(qū)別，主要表現(xiàn)為肺泡數(shù)目減少及肺部微血管發(fā)育不良，肺泡及氣道損傷相對輕，肺纖維化程度低[2]。故研究早產(chǎn)兒產(chǎn)前產(chǎn)后危險(xiǎn)因素，對提高新型BPD 的搶救水平和生命質(zhì)量尤為重要。

國外文獻(xiàn)報(bào)道[3]，美國每年大約有10 000 例新生兒被診斷為BPD，胎齡＜28 周早產(chǎn)兒的BPD 發(fā)病率為48%～68%，且發(fā)病率與胎齡呈反比；來自巴西的隊(duì)列研究報(bào)道[4]，體重＜1 500 g 和胎齡＜32 周的早產(chǎn)兒，BPD 的發(fā)病率為29.1%。國內(nèi)一項(xiàng)多中心研究顯示,胎齡≤28 周的早產(chǎn)兒BPD 發(fā)病率為19.3%[5]。本研究結(jié)果顯示，入組的225 例患兒中BPD 發(fā)病率為10.2%，且以輕度BPD 為主，出院時無需吸氧，而中重度BPD 占比較低，僅為2.2%，這與該院對早產(chǎn)兒特別是超早產(chǎn)兒和極低出生體重兒的精細(xì)化治療有關(guān)。該院曾成功救治1 例胎齡21+6周男嬰，并已在國內(nèi)期刊上發(fā)表[6]。

肺血管生成失調(diào)既和子癇的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，也和胎兒肺發(fā)育有關(guān)。研究顯示[7]，早期發(fā)生的子癇前期與超早產(chǎn)兒BPD 發(fā)展有關(guān)，且相關(guān)性部分原因是由胎兒發(fā)育受限和生產(chǎn)方式介導(dǎo)的。本研究顯示，子癇作為產(chǎn)前危險(xiǎn)因素在BPD 組和非BPD 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，孕婦吸煙作為影響因素與BPD 的相關(guān)性研究，在國內(nèi)報(bào)道較少，但在國外已有較多臨床研究。MORROW 等[8]發(fā)現(xiàn)孕婦吸煙可以增加早產(chǎn)兒出生后發(fā)展為BPD 的風(fēng)險(xiǎn)，同時也是兒童早期發(fā)生后期呼吸道疾病如哮喘的影響因素。本研究結(jié)果顯示，孕婦吸煙在BPD 組和非BPD 組間無差異，考慮與本地區(qū)吸煙孕婦比例低于國外有關(guān)。

本研究顯示，患兒胎齡、膿毒血癥、PH、PS 使用、住院時間、機(jī)械通氣時間及氧氣治療時間等因素，在BPD 組和非BPD 組間有差異；在輕度組和中重度組的BPD 比較中，患兒小于胎齡兒、膿毒血癥、肺動脈高壓等因素均有差異，而ARDS 在上述統(tǒng)計(jì)學(xué)比較中均無差異，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[9-10]。ARDS 一般認(rèn)為與早產(chǎn)、PS 缺乏有關(guān)，且是BPD 發(fā)病的高危因素，但近年來隨著新型BPD 逐漸增多，其ARDS 嚴(yán)重程度輕，出生后早期只需要低濃度氧呼吸支持或不需用氧，但隨著病情發(fā)展逐漸出現(xiàn)氧依賴，故推測ARDS 程度可能與BPD 嚴(yán)重程度無直接關(guān)系[11]，與本研究結(jié)果一致。但國內(nèi)文獻(xiàn)也有報(bào)道[12]，ARDS 在BPD 組和非BPD 組以及不同程度BPD 的早產(chǎn)兒中為影響因素，可能與小于胎齡兒的比例或入組的研究對象樣本過小的有關(guān)。

促炎因子和抗炎因子的釋放是BPD 發(fā)生的重要因素，可由感染性因素和非感染性因素導(dǎo)致[13]。感染性因素中，膿毒血癥作為出生后的危險(xiǎn)因素增加BPD的發(fā)病率[10]。研究表明[14]，產(chǎn)后感染相對產(chǎn)前感染更具有重要的BPD 預(yù)測意義，膿毒血癥可中斷肺的發(fā)育和通過在肺部產(chǎn)生的炎癥、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮損傷機(jī)制導(dǎo)致BPD。本研究顯示，膿毒血癥在BPD 組和非BPD 組，以及在中重度組和輕度組中比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非感染因素如機(jī)械通氣、氧化應(yīng)激等在炎癥和免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞分化及凋亡中起重要作用[15]。本研究顯示，機(jī)械通氣時間、無創(chuàng)通氣時間在BPD 組和非BPD 組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，機(jī)械通氣時間＜7 d構(gòu)成比在不同程度組中比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)研究表明[16]，限制性的使用有創(chuàng)通氣，盡可能的使用無創(chuàng)通氣，有降低早產(chǎn)兒BPD 發(fā)生率的趨勢，并且能降低矯正年齡在24 個月的早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育損害。對機(jī)械通氣的正常使用，可以減少或避免對早產(chǎn)兒肺的容量傷和氣壓傷。機(jī)械通氣的目的是達(dá)到適度均勻的肺擴(kuò)張。不均勻通氣容易造成肺內(nèi)持續(xù)炎癥反應(yīng)及反復(fù)的剪切傷，可能造成明顯的肺損傷。因此，常頻通氣中注意選擇合適的呼氣末正壓和潮氣量，以維持適當(dāng)?shù)姆闻菽技?，避免過度通氣或通氣不足能有效地減輕肺損傷[17]。

糖皮質(zhì)激素能抑制炎癥反應(yīng)，減輕肺水腫，促進(jìn)PS 合成及肺抗氧化酶的生成，抑制炎癥細(xì)胞浸潤及纖維細(xì)胞增生，對BPD 有一定療效，但早產(chǎn)兒糖皮質(zhì)激素用于BPD 防治,也有增加神經(jīng)系統(tǒng)損傷及死亡的風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)注意劑型、劑量及使用時機(jī)，充分權(quán)衡利弊[18]。本研究在不同程度組的藥物治療顯示，糖皮質(zhì)激素使用構(gòu)成比無差異，可能提示糖皮質(zhì)激素對不同程度BPD 均有積極作用。維生素D 對防治BPD 可能也有積極作用，研究顯示[19]，出生時的維生素D 缺乏可能與早產(chǎn)兒BPD 相關(guān)。本研究因25（OH）D 檢測僅在部分BPD 患兒中開展，故未將維生素D 的治療納入研究，而維生素A 使用在不同程度組的構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，對早產(chǎn)兒應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)前管理和產(chǎn)后合理化治療。胎齡、膿毒血癥及機(jī)械通氣時間是發(fā)生BPD的危險(xiǎn)因素。減少有創(chuàng)通氣和高濃度給氧時間可以防治BPD。