使用唑來膦酸骨質(zhì)疏松患者拔牙窩愈合的前瞻性研究

張非煜 劉 林 董 堅(jiān) 左 健 矯 杰 殷 戩 呂亞林

雙膦酸鹽類藥物已經(jīng)成為治療重度骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)的一線藥物，唑來膦酸(zoledronic acid,ZA 商品名密固達(dá))為靜脈用第3 代雙膦酸鹽制劑，每年靜脈用藥一次即可有效的預(yù)防病理性骨折，但是用藥后有發(fā)生雙膦酸鹽類藥物相關(guān)頜骨壞死(bisphosphonates-related osteonecrosis of the jaws，BRONJ)的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)檫騺盱⑺?009 年引入國內(nèi)關(guān)于藥物相關(guān)頜骨壞死的研究對(duì)象都是腫瘤患者[1]，目前缺少老年骨質(zhì)疏松患者拔牙后發(fā)生唑來膦酸相關(guān)頜骨壞死的前瞻性臨床觀察資料，本研究期望能為使用唑來膦酸的老年骨質(zhì)疏松患者的拔牙治療提供指導(dǎo)。

1.資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013 年1 月～2018 年1月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院內(nèi)分泌科的診斷為骨質(zhì)疏松需要拔牙的老年患者79 人，其中45例使用唑來膦酸(密固達(dá))治療的患者為試驗(yàn)組，年齡60～83 歲，平均(74±7)歲。男性17 人，女性28 人。試驗(yàn)組唑來膦酸至少靜脈滴注1 次以上，療程未完的患者每年持續(xù)治療。密固達(dá)的成品藥100ml 液體中含5mg 唑來膦酸，常規(guī)每年使用一次，使用三年后停藥。試驗(yàn)組最長用藥三年，最大累積劑量15mg。用藥一年(即5mg)的有10 例，用藥兩年(即10mg)的有13 例，用藥3 年(即15mg)的有22 例。對(duì)照組為未使用密固達(dá)的34 例老年骨質(zhì)疏松拔牙患者，年齡60～87 歲，平均(74.6±5.7)歲。男性9 人，女性25 人。對(duì)照組患者口服鈣爾奇D 和骨化三醇。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡超過60 歲的骨質(zhì)疏松患者，使用唑來膦酸(密固達(dá))一年以上，每次5mg(100ml)靜脈滴注1 次，滴注時(shí)間至少15min 以上。骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南[2]，測定骨密度降低程度≥2.5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)長期(>3 月)服用其它雙膦酸鹽類藥物；(2)患有其它的骨代謝疾??；(3)全身情況或局部情況有拔牙禁忌；(4)有頜骨放療史；(5)腫瘤、高鈣血癥或者Paget’s(變形性骨)??；(6)服用抗凝藥物。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 包括軟組織創(chuàng)面愈合、骨組織影像學(xué)檢查和術(shù)后疼痛情況及有無感染四方面。軟組織創(chuàng)面愈合分為：A 軟組織完全覆蓋骨面，無紅腫等慢性炎癥表現(xiàn)；B 軟組織不能完全覆蓋骨面，無紅腫等慢性炎癥表現(xiàn)；C 軟組織不能完全覆蓋骨面，仍有紅腫、流膿等慢性炎癥表現(xiàn)。骨組織曲面斷層片影像分為：A 牙槽窩輪廓清晰，拔牙窩內(nèi)骨密度較周圍骨密度低；B 牙槽窩輪廓不清，拔牙窩內(nèi)骨密度與周圍骨密度一致；C 牙槽窩輪廓不清，拔牙窩內(nèi)骨密度與周圍骨密度不一致；D 出現(xiàn)死骨。局部疼痛情況記錄采用國際疼痛視覺模擬評(píng)分法(Visual Analogue Scale/Score，簡稱VAS)具體描述。

1.4 評(píng)價(jià)方法和質(zhì)量控制

1.4.1 患者情況記錄 由接診醫(yī)生記錄患者全身狀況，包括年齡、性別；高血壓、心臟病和糖尿病的病史；吸煙或飲酒生活習(xí)慣；口腔內(nèi)修復(fù)體和牙周情況；需要拔除的患牙的牙位和患牙牙周情況。牙周情況包括：松動(dòng)度、牙周袋深度PD 和牙齦出血指數(shù)BI。由負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)的醫(yī)生對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析和統(tǒng)計(jì)。內(nèi)分泌醫(yī)生記錄隨時(shí)報(bào)告骨折事件，每3 個(gè)月做骨指標(biāo)檢測，每年做骨密度檢測。

1.4.2 拔牙干預(yù) 由同一位口腔頜面外科醫(yī)師完成所有拔牙操作，常規(guī)消毒、麻醉，用持續(xù)輕巧的楔力和輕微的旋轉(zhuǎn)動(dòng)作讓牙挺刃端進(jìn)入牙槽窩，切斷牙周韌帶并壓縮牙槽骨，牙齒松動(dòng)后用牙鉗拔除；遇多根牙時(shí)先用高速渦輪機(jī)分根，再實(shí)施上述拔牙操作，牙齒拔除后，徹底搔刮拔牙窩至血液充盈，無菌紗布?jí)浩?0 分鐘。所有患者都未采用敲擊方法拔牙，拔牙窩都未進(jìn)行縫合。

1.4.3 抗生素和漱口水使用 術(shù)前術(shù)后給予抗生素和漱口水。術(shù)前3 天和術(shù)后3 天給予抗生素和漱口水(拔牙24h 后刷牙、漱口)。頭孢地尼膠囊口服，每次0.1g，一日3 次；替硝唑片口服，每次1g，一日1 次；復(fù)方氯已定含漱液漱口，每次10ml，早晚刷牙后含漱。

1.4.4 軟組織愈合 分別于拔牙術(shù)后1 周、術(shù)后10 周和術(shù)后6 月觀察并記錄拔牙窩軟組織愈合情況。

1.4.5 骨影像檢查 分別于術(shù)后1 周、術(shù)后10 周和術(shù)后6 月，由同一放射科技師采用相同參數(shù)對(duì)患者行拔牙窩曲面斷層片骨影像檢查以確定骨組織愈合情況。

1.4.6 疼痛指數(shù) 分別于牙拔除術(shù)后1 天、術(shù)后1 周和術(shù)后4 周記錄患者疼痛指數(shù)VAS。

1.5 設(shè)備和器械 高速渦輪機(jī)(西諾德，德國)，拔牙器械(瑞典)，口腔曲面斷層片機(jī)(普蘭梅卡，芬蘭)。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 對(duì)兩組患者的軟組織愈合指標(biāo)、骨組織愈合(即骨曲面斷層片影像)指標(biāo)和VAS值進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。采用logistic 回歸分析兩組患者的性別、年齡吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病和心臟病牙周病、修復(fù)體和多根牙與軟組織和骨組織觀察指標(biāo)C 或D 的相關(guān)性。

2.結(jié)果

2.1 患牙情況 試驗(yàn)組45 例患者中，前牙(單根)和后牙(多根)分別為19 例/26 例，上頜和下頜分別為20 例/25 例；對(duì)照組34 例患者中前牙(單根)和后牙(多根)分別為17 例/17 例；上頜和下頜分別為20 例/14 例。試驗(yàn)組牙松動(dòng)度I 度及以上和牙齦BI 出血指數(shù)大于等于2 的例數(shù)分別是11 例/11 例，對(duì)照組牙松動(dòng)度I 度及以上和牙齦BI 出血指數(shù)大于等于2 的例數(shù)分別是12 例/7 例。

2.2 BRONJ 患者情況 試驗(yàn)組出現(xiàn)1 例I 期骨壞死患者，該患者83 歲，女性，有吸煙和飲酒習(xí)慣，有高血壓病，無冠心病、無糖尿病。用藥3年，停藥1 年。義齒修復(fù)需要拔牙，患牙為右下第一磨牙殘根，經(jīng)治牙無根尖炎，不松動(dòng)，PD 最深為3mm，BI 指數(shù)0，拔牙時(shí)距首次用藥4 年。拔牙窩軟組織一直未完全愈合，2 年后復(fù)查仍有瘺道，但無主觀癥狀，診斷為雙膦酸鹽類相關(guān)性骨壞死(BRONJ)I 期。應(yīng)用復(fù)方氯已定漱口1 周并定期臨床隨訪，拔牙后第五年軟組織瘺道仍未完全愈合，瘺道口針眼大小按壓有膿性分泌物。

2.3 BRONJ 相關(guān)因素分析 以出現(xiàn)BRONJ為陽性指標(biāo)，做logistic 回歸分析結(jié)果表明患者年齡、性別；高血壓、心臟病、糖尿病吸煙、飲酒牙位牙感染牙的松動(dòng)度、牙周袋深度PD 和牙齦出血指數(shù)BI 與骨壞死發(fā)生無顯著相關(guān)性。繼而以出現(xiàn)10 周組C 為陽性指標(biāo)做logistic 回歸分析，以上因素與C 指標(biāo)之間無顯著相關(guān)性。兩組患牙情況按照前牙和后牙，上牙和下牙，感染牙和非感染牙做分類統(tǒng)計(jì)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.4 軟組織愈合 術(shù)后即刻，試驗(yàn)組和對(duì)照組拔牙窩表面為血液充盈。術(shù)后1 周，對(duì)照組拔牙窩表面較平坦，基本為牙齦黏膜覆蓋，拔牙窩周無紅腫等現(xiàn)象。試驗(yàn)組有10 例拔牙窩未完全充滿肉芽，拔牙窩口輕微紅腫。術(shù)后10 周，試驗(yàn)組有5 例拔牙窩骨面尚少量暴露，軟組織未完全覆蓋，牙齦黏膜紅腫、流膿等炎癥表現(xiàn)(圖1)；對(duì)照組多數(shù)拔牙窩軟組織表面平坦，為牙齦黏膜覆蓋(圖2)。術(shù)后6 個(gè)月，兩組拔牙窩表面大多數(shù)完全為牙齦黏膜覆蓋，試驗(yàn)組有1 例牙齦上按壓可見一針眼大小的瘺道少量溢膿，黏膜無紅腫。

圖1 拔牙后10 周試驗(yàn)組軟組織未能完全覆蓋

圖2 拔牙后10 周對(duì)照組軟組織表面平坦，牙齦黏膜覆蓋

2.5 骨組織愈合 觀察術(shù)后即刻、術(shù)后1 周試驗(yàn)組及對(duì)照組曲面斷層片上均可見清晰拔牙創(chuàng)輪廓；術(shù)后10 周，對(duì)照組曲面斷層片影像為牙槽窩輪廓不清，拔牙窩骨密度與周圍骨密度一致，新形成的骨小梁和鄰近未受創(chuàng)傷區(qū)的骨小梁相連接，并使兩者變得不可區(qū)別(圖3)；而試驗(yàn)組10 例牙槽窩輪廓清晰，拔牙窩骨密度與周圍骨密度明顯不同(如圖4)；術(shù)后6 個(gè)月：對(duì)照組拔牙窩與周圍骨組織密度較接近；試驗(yàn)組有5 例拔牙窩輪廓清楚，骨密度較周圍骨組織密度不同，有拔牙窩骨密度低，也有骨質(zhì)密度低和骨質(zhì)密度高的混合出現(xiàn)，為成骨不良的表現(xiàn)。

圖3 拔牙后10 周對(duì)照組曲面斷層片顯示拔牙窩骨密度與周圍骨密度一致

圖4 拔牙后10 周試驗(yàn)組牙槽窩輪廓清晰

2.6 愈合指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析 采用卡方檢驗(yàn)分析，試驗(yàn)組和對(duì)照組拔牙窩軟組織的愈合數(shù)據(jù)，二者在術(shù)后1 周、術(shù)后10 周具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。拔牙后1 周和10 周使用唑來膦酸骨質(zhì)疏松患者拔牙窩軟組織愈合都較不使用唑來膦酸的骨質(zhì)疏松患者軟組織愈合差，但是在拔牙后6 個(gè)月兩組無差異(表1)。

表1 使用或不使用唑來膦酸骨質(zhì)疏松患者拔牙后軟組織的愈合情況

試驗(yàn)組和對(duì)照組拔牙窩骨影像數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，試驗(yàn)組術(shù)后10 周和6 月骨影像表現(xiàn)為拔牙窩骨密度與周圍骨密度的不一致，即C 指標(biāo)出現(xiàn)。術(shù)后10 周和術(shù)后6 月試驗(yàn)組比對(duì)照組骨影像差，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。

表2 使用或不使用唑來膦酸骨質(zhì)疏松患者拔牙后骨影像

試驗(yàn)組和對(duì)照組拔牙后VAS 值的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)兩組的VAS 值沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。使用唑來膦酸骨質(zhì)疏松患者拔牙后的疼痛狀況和未使用的骨質(zhì)疏松患者拔牙后的疼痛狀況無差異(表3)。

表3 使用或不使用唑來膦酸骨質(zhì)疏松患者VAS

3.討論

唑來膦酸是一種強(qiáng)效含氮雙膦酸鹽，其咪唑環(huán)上含有兩個(gè)氮原子，是目前已知作用較強(qiáng)的雙膦酸鹽，能抑制因破骨活性增加而導(dǎo)致的骨吸收，具有抑制惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移和防治骨質(zhì)疏松的作用，我國2009 年引入后多用于治療癌癥骨轉(zhuǎn)移、骨質(zhì)疏松和Paget’s 病[3]。文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)[4,5]，骨質(zhì)疏松的患者使用該藥能夠降低脊椎骨折發(fā)生率40～70%，髖骨骨折發(fā)生率20～50%，非脊椎類骨折15～39%，大大改善患者生活質(zhì)量。唑來膦酸是高極性的藥物，吸收快，與骨有高度親和力，在骨組織中半衰期較長，可存留數(shù)年之久，而頜骨受藥物影響的時(shí)間可能更久。很多研究表明與身體其他骨骼相比[6,7]，頜骨的代謝更新快，有文獻(xiàn)估計(jì)[4]，停藥后持續(xù)影響骨質(zhì)的時(shí)間阿倫膦酸10 年，利賽膦酸7 年，唑來膦酸6 年，而對(duì)于頜骨，骨質(zhì)受影響的時(shí)間應(yīng)該更長。近年來，美國牙醫(yī)聯(lián)合會(huì)[5](American Dental Association ADA)提出建議不停藥進(jìn)行拔牙手術(shù)，也是因?yàn)樗幬锏某练e作用，停藥并不能避免副作用BRONJ 的發(fā)生。

3.1 骨質(zhì)疏松患者使用唑來膦酸后拔牙窩BRONJ 的發(fā)生率低 2003 年最早有文獻(xiàn)報(bào)道雙膦酸鹽相關(guān)頜骨壞死(BRONJ)[8]，其后相關(guān)病例報(bào)道愈來愈多。BRONJ 的定義是有雙磷酸鹽藥物治療史，口腔內(nèi)出現(xiàn)暴露的死骨超過8 周，且頭頸部區(qū)域無放射治療史。較多研究認(rèn)為BRONJ 的發(fā)生與所使用雙膦酸鹽的種類、累積劑量、用藥方式及時(shí)間長短有關(guān)，含氮雙膦酸鹽比不含氮雙膦酸鹽、靜脈用藥比口服用藥更易發(fā)生頜骨壞死[9]。近年有學(xué)者對(duì)255 名腫瘤患者使用唑來膦酸前拔牙和使用唑來膦酸后拔牙BRONJ 發(fā)生率進(jìn)行6 年臨床觀察，研究表明如果不采用預(yù)防措施，使用唑來膦酸后拔牙患者的BRONJ 發(fā)生率增加[10]。多數(shù)研究者認(rèn)為唑來膦酸使用后BRONJ 發(fā)生率高，骨質(zhì)疏松患者也一樣。但是本研究預(yù)測骨質(zhì)疏松患者唑來膦酸相關(guān)BRONJ 發(fā)生率較癌癥患者可能低。首先，與腫瘤患者比較，老年骨質(zhì)疏松患者全身狀況更好；其次骨質(zhì)疏松患者藥物累積劑量低，如本研究中使用的注射用唑來膦酸(商品名密固達(dá))，100ml 液體中含5mg 唑來膦酸，試驗(yàn)組最長服用時(shí)間是三年，最大累積劑量是15mg。此種雙膦酸鹽的藥物應(yīng)用劑量，癌癥患者使用遠(yuǎn)大于骨質(zhì)疏松患者，癌癥患者是每月輸4mg，或每季度輸4mg，連續(xù)使用三年。所以腫瘤患者三年最大累積劑量可以達(dá)到144mg。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，45 例試驗(yàn)組患者中只有1 例發(fā)生輕度的骨壞死，這與我們的預(yù)測一致，也與近期發(fā)表的綜述總結(jié)的結(jié)論一致[11]，腫瘤患者雙磷酸鹽類藥物使用后骨壞死的發(fā)病率是1%～15%；老年骨質(zhì)疏松患者雙膦酸鹽類藥物使用后骨壞死的發(fā)病率僅為十萬分之一到萬分之一；普通人群骨壞死的發(fā)生率則低于十萬分之一。

3.2 骨質(zhì)疏松患者使用唑來膦酸拔牙后出現(xiàn)BRONJ 的相關(guān)危險(xiǎn)因素 logistic 回歸分析，表明用藥次數(shù)，首次用藥距拔牙的時(shí)間；患者的全身狀況年齡、性別、BMI 指數(shù)和吸煙、飲酒習(xí)慣和口腔衛(wèi)生與骨壞死指標(biāo)之間沒有明顯相關(guān)性?？赡苁且?yàn)樵囼?yàn)組例數(shù)有限，BRONJ 發(fā)生率低，未能發(fā)現(xiàn)有相關(guān)因素。若想得到骨壞死的危險(xiǎn)因素，應(yīng)該建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，進(jìn)行大樣本的多中心試驗(yàn)。

3.3 骨質(zhì)疏松患者使用唑來膦酸后拔牙窩愈合差 牙槽骨為全身骨骼系統(tǒng)中變化最活躍的部位，破骨細(xì)胞的活動(dòng)造成不斷的破壞和吸收，和成骨細(xì)胞的活動(dòng)使其不斷新生，成就了牙槽骨很強(qiáng)的修復(fù)能力。拔牙窩的完全修復(fù)，平均所需時(shí)間為2.5～3.0 個(gè)月[1]。本研究研究對(duì)象為老年骨質(zhì)疏松患者，將牙槽骨愈合指標(biāo)觀察時(shí)間點(diǎn)設(shè)定在拔牙后1 周、10 周和6 月，拍曲面斷層片記錄骨的愈合，臨床觀察記錄軟組織愈合。拔牙術(shù)后10 周顯示兩組軟組織的愈合指標(biāo)有差異，但是術(shù)后6 月兩組軟組織愈合沒有差異，說明試驗(yàn)組的軟組織拔牙窩愈合慢。試驗(yàn)組拔牙窩的10 周和6 月骨影像結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多例拔牙窩骨密度有減低的表現(xiàn)，甚至有骨質(zhì)密度低和骨質(zhì)密度高的混合出現(xiàn)，總體表現(xiàn)為拔牙窩內(nèi)骨密度與周圍骨密度的不一致。通過對(duì)軟硬組織愈合觀察指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)，我們發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松患者使用唑來膦酸后拔牙窩的骨組織愈合差，并且軟組織愈合慢。說明雙磷酸鹽在頜骨內(nèi)的沉積對(duì)頜骨骨愈合質(zhì)量是有影響的，沒有BRONJ 癥狀的頜骨同樣不健康，頜骨修復(fù)能力下降。

BRONJ 的發(fā)病機(jī)制可以描述為以下過程：雙磷酸鹽服用后會(huì)沉積在修復(fù)改建頻繁的頜骨內(nèi)，可以直接損害骨組織細(xì)胞導(dǎo)致微小的骨損害或骨裂隙，而破骨細(xì)胞功能受到抑制無法修復(fù)微型骨損害。拔牙后牙周組織中會(huì)產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，繼而一系列炎癥反應(yīng)，使得組織降解蛋白酶可以促進(jìn)雙膦酸鹽在牙槽骨中的釋放，抑制了血管形成并延誤了中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和原始破骨細(xì)胞遷移聚集，抑制了肉芽組織形成和組織愈合。破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的平衡破壞導(dǎo)致骨壞死，同時(shí)釋放出來的雙磷酸鹽抑制黏膜角化細(xì)胞的增殖導(dǎo)致死骨暴露[11]。本研究中骨質(zhì)疏松患者的BRONJ 發(fā)生率低，可能是因?yàn)楣琴|(zhì)疏松患者全身狀況好，抗生素和漱口水的使用降低了局部炎癥程度，而骨質(zhì)疏松患者雙膦酸鹽的藥物應(yīng)用劑量和累積藥量又遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于癌癥患者，導(dǎo)致最終釋放的雙膦酸鹽很少。但是，釋放的雙膦酸鹽也使得骨組織愈合差和軟組織愈合慢，軟組織愈合慢的原因可能是雙膦酸鹽抑制血管形成、肉芽形成、組織愈合和黏膜角化細(xì)胞增殖造成的。

3.4 拔牙干預(yù) 本研究采用的是不停藥，同時(shí)進(jìn)行拔牙干預(yù)。研究組內(nèi)有經(jīng)驗(yàn)的口腔頜面外科專家參與處理可能出現(xiàn)的各種并發(fā)癥。BRONJ 的發(fā)生通常與牙槽外科手術(shù)有關(guān)，例如拔牙或者牙槽突修整；與牙周手術(shù)相關(guān)，例如牙冠延長術(shù)或者齦下刮治術(shù)；甚至無口腔治療史卻出現(xiàn)BRONJ 的病例報(bào)告[12,13]；國內(nèi)也有病例報(bào)道重度牙周炎的骨質(zhì)疏松患者使用密固達(dá)后雖然無口腔治療史但是出現(xiàn)BRONJ[14]。可以解釋為唑來膦酸會(huì)干擾破骨細(xì)胞胞內(nèi)通道，導(dǎo)致骨壞死發(fā)生，抑制成骨細(xì)胞，骨生理性再塑能力下降，對(duì)微骨折失去修復(fù)能力。頜骨是體內(nèi)唯一通過牙齒直接暴露于外界環(huán)境的骨骼，牙周病和牙髓炎等牙源性感染常影響牙槽骨。如果存在微骨折，同時(shí)骨修復(fù)能力喪失，那么就可能發(fā)展為骨壞死。雖然有不拔牙就出現(xiàn)BRONJ 的情況，現(xiàn)在的共識(shí)是BRONJ 是與患者的拔牙或者牙槽骨的手術(shù)有關(guān)的[11]，完全沒有手術(shù)操作而出現(xiàn)的頜骨骨壞死少見。

3.5 口腔預(yù)防措施的重要性 2009 年美國口腔頜面外科協(xié)會(huì)將BRONJ 分為5 期[15]，風(fēng)險(xiǎn)期：使用雙膦酸鹽類藥物的患者無暴露壞死骨和臨床癥狀；0 期：沒有暴露壞死骨，但有非特異性癥狀或放射影像學(xué)改變；Ⅰ期：有暴露壞死骨，但無明顯臨床癥狀；Ⅱ期：病變局限在牙槽骨內(nèi)，死骨暴露并有紅腫疼痛等臨床癥狀，伴或不伴口內(nèi)瘺管形成；Ⅲ期：病變超出牙槽骨范圍，死骨出現(xiàn)伴疼痛、感染，并至少有1 種下述表現(xiàn)，如病理性骨折、口外瘺道，骨質(zhì)溶解破壞延伸至下頜骨下緣或上頜竇。本研究中只有1 例試驗(yàn)組骨質(zhì)疏松患者拔牙后出現(xiàn)BRONJ 的I 期，與拔牙遵循微創(chuàng)原則，使用抗生素控制感染有關(guān)

雙膦酸鹽引起的骨質(zhì)改變遍及整個(gè)骨骼系統(tǒng)，從本研究結(jié)果可以看出，未現(xiàn)BRONJ 癥狀的頜骨可能同樣不健康?？傊瑧?yīng)做好早期預(yù)防，使用唑來膦酸前，做好用藥前的口腔準(zhǔn)備才是最重要措施。所以本課題組建議使用唑來膦酸之前先行口腔預(yù)防性治療；拔牙遵循微創(chuàng)的原則，使用抗生素控制感染。

4.結(jié)論

使用唑來膦酸的老年骨質(zhì)疏松患者拔牙后骨組織愈合差，軟組織愈合慢。為減低骨壞死風(fēng)險(xiǎn)，建議使用唑來膦酸之前先行口腔預(yù)防性治療；拔牙遵循微創(chuàng)的原則，使用抗生素控制感染。

特此感謝美國華盛頓大學(xué)牙學(xué)院張海副教授在課題設(shè)計(jì)上給予的細(xì)心指導(dǎo)！