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    胚胎12.5天暴露于丙戊酸鈉大鼠發(fā)育及行為性別差異的研究*

    2020-11-27 07:39:12
    黑龍江醫(yī)藥 2020年11期
    關(guān)鍵詞:性別差異雌性雄性

    趙 剛

    1.深圳市南山區(qū)婦幼保健院兒童康復(fù)科,廣東 深圳 518067;

    2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院兒少衛(wèi)生與婦幼保健學(xué)教研室,哈爾濱 150081

    孤獨(dú)癥是一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病,主要癥狀是社交障礙,行為重復(fù)刻板、興趣狹隘[1],同時(shí)伴隨多種神經(jīng)行為紊亂,如學(xué)習(xí)障礙,多動(dòng)和焦慮[2,3]。2014 年美國(guó)CDC數(shù)據(jù)顯示,孤獨(dú)癥譜系障礙發(fā)病率為14.7‰[4]。作為一種復(fù)雜性疾病,孤獨(dú)癥的病因涉及遺傳、表觀遺傳和環(huán)境等因素[5]。

    孤獨(dú)癥男女發(fā)病比例達(dá)4.2∶1[6]。此外,臨床癥狀上也存在性別差異。對(duì)孤獨(dú)癥的研究顯示,女孩社交和溝通能力明顯低于男孩[7-9],而男孩比女孩存在更多重復(fù)刻板行為和異常興趣。一直以來(lái),胚胎期致畸藥物的使用被認(rèn)為是孤獨(dú)癥發(fā)病的重要原因。如果孕婦服用丙戊酸鈉(VPA),后代患孤獨(dú)癥的風(fēng)險(xiǎn)將增加。而胚胎早期暴露于VPA大鼠,也表現(xiàn)出類似孤獨(dú)癥樣改變[10]。

    目前VPA 大鼠模型仍然存在局限,包括對(duì)VPA 大鼠發(fā)育和行為性別差異的研究。如果能使用性別二態(tài)性分析闡述VPA大鼠發(fā)育和行為特征,將有利于這一動(dòng)物模型的完善,促進(jìn)對(duì)孤獨(dú)癥病因認(rèn)識(shí)。

    1 材料與方法

    1.1 材料

    Wistar 大鼠,體重200~250 g。Morris 水迷宮視頻跟蹤分析系統(tǒng)(成都太盟科技有限公司),YH-OF 自動(dòng)跟蹤系統(tǒng)(武漢一鴻科技有限公司),VPA粉劑(Sigma公司)。

    1.2 方法

    1.2.1 動(dòng)物模型建立:大鼠雌雄2∶1 合籠過(guò)夜,次日清晨檢測(cè)到陰栓的雌鼠認(rèn)為交配成功,記為胚胎第一天(E1)。參照Schneider 等[10]方法,E12.5 受孕雌鼠隨機(jī)分兩組,模型組按600 mg/kg 劑量單次腹腔注射250 mg/ml VPA 溶液,鹽水組注射等體積生理鹽水。模型組和鹽水組雌鼠所生仔鼠分別記為VPA組和對(duì)照組。仔鼠出生后第21天(PND21)斷奶,雌雄分籠飼養(yǎng),形成對(duì)照組(雄性、雌性)、VPA 組(雄性、雌性)。每組取6 只大鼠進(jìn)行后續(xù)研究。

    1.2.2 發(fā)育指標(biāo)檢測(cè):PND7、14、21、28、35,測(cè)量體重;(2)PND12-16,評(píng)定睜眼情況。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):2 分—睜開(kāi)2只眼睛;1分—睜開(kāi)1只眼睛;0分—未睜開(kāi)眼睛;(3)PND7-10,測(cè)試前庭發(fā)育。使用光滑傾斜板(25°),將大鼠頭向下放置,記錄頭部轉(zhuǎn)動(dòng)180°所需時(shí)間;(4)PND10、12、14、16,測(cè)試游泳能力。恒溫水槽28℃,測(cè)試時(shí)間5 s。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):4 分—鼻子與水面平齊或以上,雙耳在水面以上;3 分—鼻子與水面平齊或以上,雙耳與水面平齊;2 分—鼻子與水面平齊或以上,雙耳在水面以下;1分—鼻子在水面以下,頭頂在水面以上;0分—頭頂在水面以下。

    1.2.3 行為指標(biāo)檢測(cè):(1)水迷宮測(cè)試:PND21-28,評(píng)估大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。定位劃行實(shí)驗(yàn):隱蔽平臺(tái)放在第三象限中心水下1 cm。1~3 天,訓(xùn)練大鼠60 s 內(nèi)尋找隱蔽平臺(tái)。如未找到,將其引至平臺(tái),停留10 s。4~7 天,記錄大鼠爬上平臺(tái)潛伏期??臻g探索實(shí)驗(yàn):即第8 天,除去平臺(tái),記錄大鼠60 s 內(nèi)穿越平臺(tái)位置次數(shù)。(2)曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn):PND29-35,評(píng)估大鼠自發(fā)活動(dòng)。根據(jù)Kim[11]方法,使用配備攝像頭的自動(dòng)跟蹤系統(tǒng)記錄30 min內(nèi)大鼠移動(dòng)距離和移動(dòng)持續(xù)時(shí)間。(3)三箱社交實(shí)驗(yàn):PND28-35,評(píng)估大鼠社交行為。方法改編自Crawley[12],測(cè)試工具為三箱。使用配備攝像頭的自動(dòng)跟蹤系統(tǒng)記錄被試大鼠在三箱內(nèi)停留時(shí)間及運(yùn)動(dòng)軌跡。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)分析。組間比較采用方差分析,組別(VPA 組/對(duì)照組)和性別(雌性/雄性)作為組間因素,如果發(fā)現(xiàn)任何一個(gè)因素存在顯著效應(yīng),則采用LSD 檢測(cè)進(jìn)行Post Hoc 多重比較。水迷宮定位劃行實(shí)驗(yàn)采用重復(fù)測(cè)量方差分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,數(shù)據(jù)用均值±標(biāo)準(zhǔn)誤表示。

    2 結(jié)果

    2.1 發(fā)育指標(biāo)檢測(cè)

    PND14,VPA 大鼠體重顯著低于對(duì)照組(P<0.05);PND14、21、35,雌性總體體重顯著低于雄性(P<0.05);PND14,存在性別與組別交互作用(P<0.05)。Post hoc 比較發(fā)現(xiàn),PND14,VPA 雄性大鼠體重顯著低于對(duì)照組雄性大鼠(圖1a)。PND13-15,VPA 大鼠睜眼情況評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05),無(wú)性別差異及交互作用(圖1b)。PND7-10,VPA 大鼠趨地性測(cè)試評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05),無(wú)性別差異及交互作用(圖1c)。PND10、12、14、16,VPA 大鼠游泳能力顯著低于對(duì)照組(P<0.05),無(wú)性別差異及交互作用(圖1d)。

    2.2 行為學(xué)檢測(cè)

    2.2.1 水迷宮測(cè)試:定位劃行實(shí)驗(yàn)(圖2a),4 天測(cè)試中,VPA 大鼠逃避潛伏期均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05),隨著訓(xùn)練次數(shù)增加,兩組逃避潛伏期均顯著縮短,但VPA組縮短程度顯著低于對(duì)照組。兩組大鼠逃避潛伏期均沒(méi)有顯示出性別差異(P>0.05)。空間探索實(shí)驗(yàn)(圖2b),VPA 大鼠穿越第三象限中心次數(shù)顯著低于對(duì)照組(P<0.05),但無(wú)性別差異及交互作用。

    2.2.2 曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn):自發(fā)活動(dòng)距離(圖2c),VPA 大鼠自發(fā)活動(dòng)距離顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05);雄性顯著短于雌性(P<0.05);性別與組別存在交互作用(P<0.05)。Post hoc比較發(fā)現(xiàn),VPA雄性大鼠自發(fā)活動(dòng)距離顯著高于VPA雌性大鼠,表現(xiàn)出性別差異。自發(fā)活動(dòng)持續(xù)時(shí)間(圖2d),VPA大鼠自發(fā)活動(dòng)持續(xù)時(shí)間顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05);雄性顯著短于雌性(P<0.05);性別與組別存在交互作用(P<0.05)。Post hoc 比較發(fā)現(xiàn),VPA 雄性大鼠自發(fā)活動(dòng)持續(xù)時(shí)間顯著長(zhǎng)于VPA雌性大鼠。

    圖-1.VPA誘導(dǎo)孤獨(dú)癥模型大鼠生長(zhǎng)發(fā)育測(cè)量結(jié)果

    2.2.3 三箱社交實(shí)驗(yàn):探索陌生大鼠1 和空籠子的時(shí)間(圖2e),VPA 大鼠探索陌生大鼠1 的時(shí)間顯著短于對(duì)照組,探索空籠子的時(shí)間顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05);雄性大鼠探索陌生大鼠1的時(shí)間顯著短于雌性(P<0.05);探索陌生大鼠1 的時(shí)間存在性別與組別的交互作用(P<0.05)。Post hoc比較發(fā)現(xiàn),VPA雌性大鼠探索陌生大鼠1的時(shí)間顯著長(zhǎng)于VPA 雄性大鼠。探索陌生大鼠1 和空籠子的次數(shù)(圖2f),VPA 大鼠探索陌生大鼠1 的次數(shù)顯著少于對(duì)照組,探索空籠子的次數(shù)顯著多于對(duì)照組(P<0.05);雄性探索空籠子的次數(shù)顯著高于雌性(P<0.05);探索空籠子的次數(shù)存在性別與組別的交互作用(P<0.05)。Post hoc 比較發(fā)現(xiàn),VPA雄性大鼠探索空籠子的次數(shù)顯著多于VPA雌性大鼠。

    3 討論

    本研究顯示,VPA 大鼠總體發(fā)育水平均顯著落后于對(duì)照組。除體重表現(xiàn)出性別差異,其他發(fā)育指標(biāo)均無(wú)顯著性別差異。行為測(cè)試中,我們的結(jié)果與以往相似[13],VPA雄性大鼠顯示出社交障礙和多動(dòng)。同樣的行為變化也表現(xiàn)在VPA 雌性大鼠。同時(shí),VPA 組內(nèi)表現(xiàn)出顯著的性別差異,VPA 雄性大鼠表現(xiàn)的更多動(dòng),這與人類觀察結(jié)果相似。但不同的是,VPA雄性大鼠比VPA雌性大鼠社交障礙表現(xiàn)的更明顯。在水迷宮測(cè)試中,VPA 大鼠表現(xiàn)出學(xué)習(xí)記憶障礙。同時(shí)表現(xiàn)出性別差異,即VPA雄性大鼠的受損程度要高于VPA雌性大鼠。

    研究顯示VPA大鼠有明顯的社交障礙。大鼠社交沖動(dòng)減少和自發(fā)活動(dòng)增加可能與焦慮升高有關(guān),因?yàn)榭謶趾徒箲]對(duì)大鼠這些行為會(huì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響[14]。VPA大鼠高架十字迷宮測(cè)試發(fā)現(xiàn),VPA 雄性大鼠焦慮水平明顯升高。眾所周知,智力低下與孤獨(dú)癥密切相關(guān)[15]。VPA大鼠表現(xiàn)出的學(xué)習(xí)記憶障礙,可能與海馬神經(jīng)元損傷有關(guān)[16]。海馬是學(xué)習(xí)記憶中樞,海馬神經(jīng)元損傷,會(huì)導(dǎo)致一系列行為和認(rèn)知改變。前期研究發(fā)現(xiàn),VPA 雌性大鼠海馬CA1區(qū)的損傷要小于VPA雄性大鼠,這可能與雌性和雄性嚙齒動(dòng)物對(duì)有毒物質(zhì)的抵抗力不同有關(guān),同時(shí)表現(xiàn)出的行為也存在性別差異??赡芘c腦發(fā)育早期雌性和雄性對(duì)化學(xué)藥劑易受性不同有關(guān)。這可能是導(dǎo)致某些疾病性別比例差異顯著的重要原因。

    圖-2 VPA誘導(dǎo)孤獨(dú)癥模型大鼠行為測(cè)試結(jié)果

    總之,本研究觀察到VPA大鼠表現(xiàn)出發(fā)育和行為模式異常,并且與孤獨(dú)癥患者非常相似。同時(shí)也表現(xiàn)出顯著的性別差異,這與孤獨(dú)癥不平衡的男女發(fā)病比例以及癥狀表現(xiàn)的性別差異相類似。雖然動(dòng)物模型不能完全等同于人類疾病,然而,作為疾病研究的重要手段,動(dòng)物模型研究仍然擁有廣闊前景,需要不斷完善。

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