• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    LncRNA GAS5在足細(xì)胞損傷中的作用研究

    2021-11-29 15:21:06韋美理林栩
    關(guān)鍵詞:生物學(xué)編碼調(diào)控

    韋美理,林栩

    (1. 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院,廣西 百色 533000;2. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科,廣西 百色 533000)

    慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)越來(lái)越成為危害人類健康不可忽視的疾病,因此也備受全球衛(wèi)生相關(guān)部門的關(guān)注。研究表明,全球CKD的患病率為8%~16%[1],在中國(guó),成人CKD患病率較高,老年人群尤為顯著[2]?!澳I臟疾病·改善全球預(yù)后(Kidney Disease·Improving Global Outcomes,KDIGO)” 組織2012年指南將CKD分為5期[3],CKD一旦進(jìn)展至5期(腎衰竭期)時(shí)將面臨腎臟替代治療,隨之而來(lái)的各種并發(fā)癥,包括疾病本身引起的以及在治療過(guò)程中引起的,如心腦血管疾病、感染、水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等,是導(dǎo)致終末期CKD患者死亡的主要原因。因此防治并發(fā)癥及延緩CKD的進(jìn)展是目前需攻克的一大難題[4]。

    腎小球疾病是導(dǎo)致CKD的主要原因之一,無(wú)論原發(fā)性還是繼發(fā)性的腎小球疾病,其共同特點(diǎn)是足細(xì)胞損傷繼而出現(xiàn)蛋白尿,最終進(jìn)展為CKD 5期。由此可知,足細(xì)胞與CKD的發(fā)生、發(fā)展密不可分,充分了解足細(xì)胞損傷的相關(guān)機(jī)制,從而通過(guò)早期防治可延緩慢性腎臟病的進(jìn)展,甚至可能成為日后治療CKD的關(guān)鍵。

    人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到,長(zhǎng)鏈非編碼RNA (long non-coding RNA,LncRNA) 在基本的生物學(xué)過(guò)程中起著至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用,因此,它們的失調(diào)可能導(dǎo)致包括腎臟病在內(nèi)的主要人類疾病。因此,對(duì) LncRNA 生物學(xué)的更多理解可能會(huì)為致病機(jī)制提供新的見(jiàn)解,從而為診斷和治療提供新的機(jī)會(huì)。在這方面特別受關(guān)注的是長(zhǎng)鏈非編碼RNA生長(zhǎng)阻滯特異性轉(zhuǎn)錄物5(LncRNA growth arrest-specific transcript 5,LncRNA GAS5),它參與多種疾病的發(fā)病機(jī)制,其表達(dá)水平與臨床病理特征和患者預(yù)后相關(guān)。LncRNA GAS5的生物學(xué)功能研究提示,LncRNA GAS5既抑制多種類型細(xì)胞增殖又促進(jìn)其凋亡,而且這些細(xì)胞作用機(jī)制可能共同構(gòu)成其抑制腫瘤作用的基礎(chǔ)[5]。近年來(lái),對(duì)LncRNA GAS5分子作用機(jī)制的理解取得了進(jìn)展,如LncRNA GAS5能通過(guò)調(diào)控免疫細(xì)胞的增殖和活性來(lái)參與免疫應(yīng)答,從而影響自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展[6]??偠灾?,LncRNA GAS5研究的結(jié)果具有改善疾病的診斷和治療以及最終改善患者預(yù)后的潛力。為了說(shuō)明這一觀點(diǎn),本文著重介紹了LncRNA GAS5的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能、其參與足細(xì)胞損傷的機(jī)制以及最終導(dǎo)致CKD的研究進(jìn)展。

    1 LncRNA GAS5 的基因結(jié)構(gòu)

    LncRNA是一類長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸的非編碼RNA,轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在剪接或不剪接后變?yōu)槌墒斓?LncRNA,帶有或不帶有poly(A)尾巴。LncRNA 位于細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)中,具有復(fù)雜且可變的功能。LncRNA GAS5是位于1號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)5帶的一類LncRNA,除了能編碼LncRNA外,還編碼snoRNAs、microRNAs和piRNAs。LncRNA GAS5包含12個(gè)外顯子和11個(gè)內(nèi)含子,外顯子僅包含一個(gè)短的開(kāi)放閱讀框,無(wú)編碼蛋白的功能。然而,由于第7外顯子中存在 5′-剪接供體位點(diǎn),這些外顯子被剪接后可以產(chǎn)生兩個(gè)成熟的LncRNA,即GAS5a和GAS5b,其中GAS5b被認(rèn)為是其主要轉(zhuǎn)錄物[1]。LncRNA GAS5的首個(gè)外顯子中存在5′-末端寡嘧啶(5′-TOP)序列,LncRNA GAS5的生物學(xué)特征是由5′-末端的寡聚核糖核苷酸序列決定的[7]。5′TOP轉(zhuǎn)錄子能夠被免疫抑制劑抑制自身的翻譯,5′-TOP mRNA的另一個(gè)特征是其受到生長(zhǎng)依賴轉(zhuǎn)譯的控制。此外,LncRNA GAS5的內(nèi)含子能夠編碼10個(gè)人類或9個(gè)老鼠C/D框 snoRNAs,這些RNA參與rRNA的2’-O-甲基化;U44 snoRNA指導(dǎo)18S rRNA的修飾,剩余的snoRNAs直接修飾28S rRNA。此外,在這些snoRNAs中,U44、U74 和 U78可能是 microRNA 的前體[8]。既往研究也發(fā)現(xiàn)GAS5的mRNA水平在細(xì)胞生長(zhǎng)抑制中有轉(zhuǎn)錄后積聚的現(xiàn)象[7]。

    2 LncRNA GAS5 參與生物學(xué)行為的調(diào)控機(jī)制

    研究證明,LncRNA 的表達(dá)不僅具有細(xì)胞特異性和組織特異性,而且在真核生物發(fā)育過(guò)程的特定階段表達(dá),即發(fā)育階段特異性[9]。LncRNA 是許多生物學(xué)行為發(fā)生過(guò)程中的重要調(diào)控因子,例如蛋白修飾、轉(zhuǎn)錄和逆轉(zhuǎn)錄調(diào)控DNA 甲基化、細(xì)胞周期[10]。研究證明,LncRNA 與許多疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān),包括腎臟疾病[11-14]。LncRNA 可通過(guò)調(diào)節(jié)糖尿病性腎病中波形蛋白和腎素的表達(dá)來(lái)促進(jìn)足細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)-過(guò)渡(EMT)過(guò)程,此外,與足細(xì)胞代謝變化的密切關(guān)系使LncRNA成為腎臟疾病發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)[15]。LncRNA 在許多腎臟疾病的發(fā)生中起重要的調(diào)節(jié)作用,包括糖尿病性腎病、腎臟炎癥和纖維化、腎細(xì)胞癌、腎損傷、腎移植排斥反應(yīng)等[16]。LncRNA GAS5作為L(zhǎng)ncRNA中的一員,在多種急、慢性疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中具有重要調(diào)控作用。LncRNA GAS5主要通過(guò)以下三種形式參與細(xì)胞生物學(xué)行為的調(diào)控。

    2.1激活或抑制基因轉(zhuǎn)錄 LncRNA GAS5作為誘餌,與具有轉(zhuǎn)錄功能的調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合并通過(guò)“滴定”的方式調(diào)節(jié)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的激活或抑制。LncRNA GAS5于1988年由Schneider C等 在小鼠纖維母細(xì)胞NIH 3T3中首次分離出來(lái),通過(guò)血清饑餓或雷帕霉素治療后NIH 3T3細(xì)胞中LncRNA GAS5的表達(dá)呈上升趨勢(shì),且LncRNA GAS5還能引起T淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)阻滯[17]。Tani H等[18]在人腎上皮細(xì)胞HEK293T中研究證實(shí)LncRNA GAS5可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體而影響糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的蛋白激酶及其下游信號(hào)分子cIAP、SGK1的表達(dá),并參與細(xì)胞增殖、離子通道以及細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)控。其還可以調(diào)節(jié)其他受體的轉(zhuǎn)錄活性,如雄激素、孕激素等[19-20]。有研究通過(guò)敲低人原代淋巴細(xì)胞和人T淋巴細(xì)胞系CEM-C7和MOLT-4中LncRNA GAS5的表達(dá),再讓這些細(xì)胞經(jīng)過(guò)雷帕霉素處理后發(fā)現(xiàn)雷帕霉素的抑制效應(yīng)被減輕50%以上以及雷帕霉素引起的細(xì)胞周期阻滯效應(yīng)被消除,過(guò)表達(dá)LncRNA GAS5可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡增加和細(xì)胞周期受阻[19]。此外,有研究經(jīng)過(guò)敲低細(xì)胞LncRNA GAS5的表達(dá)后再使用mTOR其它廣譜抑制劑處理,發(fā)現(xiàn)LncRNA GAS5保護(hù)效應(yīng)減低[9]。

    2.2調(diào)控靶基因的表達(dá) LncRNA GAS5可作為miRNA或剪切因子的誘餌,通過(guò)靶向結(jié)合miRNA而負(fù)性調(diào)控miRNA下游靶基因的表達(dá)。Gu J等[21]通過(guò)計(jì)算機(jī)軟件分析出LncRNA GAS5存在miR-23a的靶向結(jié)合位點(diǎn),通過(guò)RIP及雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)驗(yàn)證了LncRNA GAS5與miR-23a之間的相互關(guān)系,在乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)LncRNA GAS5可通過(guò)海綿樣吸附作用降低胞內(nèi)miR-23a水平,促使ATG3表達(dá)及自噬活化并抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。Wang YF等[22]通過(guò)TargetScan發(fā)現(xiàn)LncRNA GAS5具有一個(gè)miR-155的結(jié)合位點(diǎn),他們使用miR-155模擬物的外源轉(zhuǎn)染后,發(fā)現(xiàn)髓核細(xì)胞中的LncRNA GAS5表達(dá)水平顯著降低,他們還發(fā)現(xiàn)LncRNA GAS5的過(guò)表達(dá)通過(guò)下調(diào)Bcl-2和上調(diào)caspase-3導(dǎo)致人類椎間盤原發(fā)性髓核細(xì)胞凋亡增加。

    2.3參與基因表達(dá)的調(diào)控 Kim H等[23]研究發(fā)現(xiàn)LncRNA GAS5和c-Myc RNA直接結(jié)合而抑制c-Myc進(jìn)入多聚核糖體,從而可負(fù)性調(diào)節(jié)eIF4E下游靶基因c-Myc的翻譯。LncRNA GAS5在乳腺癌中的低表達(dá)可導(dǎo)致snoRNAs U50的低表達(dá),這提示LncRNA GAS5可能通過(guò)snoRNAs U50發(fā)揮誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和阻滯細(xì)胞增殖等抑制作用。最新研究發(fā)現(xiàn)由GAS5編碼的snoRNA SNORD44,在頭頸鱗狀細(xì)胞癌中低表達(dá),且表達(dá)水平與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[24]。LncRNA GAS5可通過(guò)mTOR通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng),具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的功能,LncRNA GAS5還可能通過(guò)調(diào)控snoRNA來(lái)發(fā)揮其生物學(xué)功能[25]。此外,LncRNA GAS5 已被證明在基質(zhì)干細(xì)胞分化中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[26]。Fang Y等[27]研究發(fā)現(xiàn)LncRNA GAS5可通過(guò)抑制PTEN表達(dá)并導(dǎo)致敗血癥誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷。

    3 LncRNA GAS5與足細(xì)胞損傷

    3.1LncRNA GAS5通過(guò)PTEN 參與的足細(xì)胞損傷 人第10號(hào)染色體上缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物 (PTEN)基因是PI3K/AKT信號(hào)通路的負(fù)調(diào)節(jié)劑。PI3K/AKT信號(hào)通路在細(xì)胞存活、增殖及凋亡中起著重要作用[28]。PI3K/AKT信號(hào)通路在腎小球足細(xì)胞自噬作用中充當(dāng)著特別的角色,調(diào)控著足細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及凋亡。足細(xì)胞裂孔蛋白CD2AP和腎病蛋白 (nephrin)復(fù)合體可以與PI3K-P85亞基結(jié)合,參與并激活PI3K/AKT依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,調(diào)控足細(xì)胞的凋亡[29]。有研究還發(fā)現(xiàn)活化的PI3K/AKT通路可通過(guò)損傷足細(xì)胞從而引起蛋白尿的形成[30]。PTEN在糖尿病性腎病的足細(xì)胞損傷中起保護(hù)作用,而PTEN缺失則刺激蛋白尿的發(fā)生。此外,PTEN 缺乏會(huì)促進(jìn)細(xì)胞骨架重塑,進(jìn)而加速糖尿病性腎病的發(fā)展[31]。

    有學(xué)者研究使用脂多糖(LPS)刺激足細(xì)胞后發(fā)現(xiàn),在LPS誘導(dǎo)的足細(xì)胞中LncRNA GAS5的表達(dá)以時(shí)間依賴性方式下降,24 h后LncRNA GAS5的表達(dá)水平明顯下調(diào)[31]。研究者們還將足細(xì)胞中的LncRNA GAS5敲低,發(fā)現(xiàn)LncRNA GAS5 敲低顯著抑制足細(xì)胞中腎病蛋白的表達(dá),這表明下調(diào)的LncRNA GAS5可能介導(dǎo)了足細(xì)胞的損傷[31]。學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)抑制LncRNA GAS5可以顯著增強(qiáng)足細(xì)胞的損傷程度,這表明敗血性腎損傷中LncRNA GAS5的抑制作用可能會(huì)破壞足細(xì)胞[31]。同時(shí),LncRNA GAS5 敲低后PTEN 被下調(diào),而PI3K/AKT則被激活。PTEN 通常被認(rèn)為是 PI3K/AKT信號(hào)通路的負(fù)調(diào)節(jié)劑,它通過(guò)去磷酸化與 PI3K 拮抗,在3′-羧基位點(diǎn)形成 PIP2,從而對(duì)PI3K/AKT途徑產(chǎn)生負(fù)調(diào)控[28]。研究者通過(guò)生物信息學(xué)分析預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)了LncRNA GAS5啟動(dòng)子序列中存在PTEN的結(jié)合位點(diǎn)。更重要的是,PTEN 的過(guò)表達(dá)可以逆轉(zhuǎn) GAS5對(duì)PI3K/AKT激活的促進(jìn)作用,進(jìn)一步表明 LncRNA GAS5 對(duì) PI3K/AKT途徑的調(diào)節(jié)作用取決于PTEN[28]??傊琇ncRNA GAS5通過(guò)抑制PTEN表達(dá)導(dǎo)致足細(xì)胞損傷。

    3.2LncRNA GAS5通過(guò)CHOP參與的足細(xì)胞損傷 CHOP(C/EBP同源蛋白)是bZIP轉(zhuǎn)錄因子C/EBP家族的成員,與轉(zhuǎn)錄因子C/EBP1是異源二聚體,CHOP的表達(dá)受到多種細(xì)胞應(yīng)激的影響。CHOP與C/EBP二聚化是通過(guò)阻止其DNA與基因子啟動(dòng)子結(jié)合而抑制C/EBP的功能,CHOP能與特定的DNA序列結(jié)合并刺激特定基因的轉(zhuǎn)錄,CHOP還與其它堿性區(qū)域亮氨酸拉鏈蛋白的非C/EBP亞家族相結(jié)合,如激活轉(zhuǎn)錄因子3和Jun/Fos,CHOP(C/EBP同源蛋白)是ER應(yīng)激介導(dǎo)的凋亡通路的組成部分之一。已有研究表明,CHOP在ER應(yīng)激細(xì)胞中通過(guò)真核翻譯起始因子2(eIF2a)亞基的去磷酸化促進(jìn)蛋白質(zhì)合成,從而誘導(dǎo)死亡[32]。CHOP的異位過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)停滯,抑制脂肪細(xì)胞分化,并誘導(dǎo)體外凋亡。CHOP 在正常腎臟的足細(xì)胞中表達(dá)微弱,但在大多數(shù)蛋白尿患者腎臟和大鼠嘌呤霉素腎病中表達(dá)上調(diào)。營(yíng)養(yǎng)缺乏后,CHOP 和 GAS5 的表達(dá)增加[33]。

    超氧陰離子和過(guò)氧化氫增加了LncRNA GAS5和CHOP的 mRNA 和蛋白表達(dá)。有研究報(bào)道,LncRNA GAS5可能通過(guò) snoRNA 調(diào)節(jié) CHOP 的表達(dá)[34]; 在過(guò)表達(dá) CHOP 的細(xì)胞中測(cè)定LncRNA GAS5表達(dá),結(jié)果提示LncRNA GAS5表達(dá)下調(diào),這表明CHOP對(duì)LncRNA GAS5表達(dá)的負(fù)反饋機(jī)制[35]。

    4 小結(jié)與展望

    LncRNA GAS5能夠調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡、細(xì)胞周期等生命過(guò)程,與急性心肌梗死、腦血管疾病、高血壓、糖尿病等多種疾病發(fā)生、發(fā)展及治療密切相關(guān),因此我們可推測(cè)其有望成為疾病精準(zhǔn)靶向治療的新靶標(biāo)。盡管LncRNA GAS5在足細(xì)胞損傷作用機(jī)制的研究中取得了一些進(jìn)展,但它在CKD的發(fā)生機(jī)制和診療價(jià)值尚不清楚,LncRNA GAS5作為細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡的重要調(diào)節(jié)因子。目前的研究成果仍然給了我們信心,深入開(kāi)展對(duì)LncRNA GAS5在足細(xì)胞損傷的分子機(jī)制研究有可能成為CKD精準(zhǔn)防治的新靶點(diǎn)。

    猜你喜歡
    生物學(xué)編碼調(diào)控
    谷稗的生物學(xué)特性和栽培技術(shù)
    基于SAR-SIFT和快速稀疏編碼的合成孔徑雷達(dá)圖像配準(zhǔn)
    《全元詩(shī)》未編碼疑難字考辨十五則
    子帶編碼在圖像壓縮編碼中的應(yīng)用
    電子制作(2019年22期)2020-01-14 03:16:24
    如何調(diào)控困意
    經(jīng)濟(jì)穩(wěn)中有進(jìn) 調(diào)控托而不舉
    初中生物學(xué)糾錯(cuò)本的建立與使用
    初中生物學(xué)糾錯(cuò)本的建立與使用
    Genome and healthcare
    順勢(shì)而導(dǎo) 靈活調(diào)控
    久久性视频一级片| 亚洲成人免费av在线播放| 亚洲,欧美,日韩| 永久免费av网站大全| 国产97色在线日韩免费| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产精品一区二区精品视频观看| 精品国产一区二区三区四区第35| 天天添夜夜摸| 日韩制服骚丝袜av| 美女福利国产在线| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 午夜精品国产一区二区电影| 男女床上黄色一级片免费看| 男女边摸边吃奶| xxx大片免费视频| 一级毛片我不卡| 悠悠久久av| a级片在线免费高清观看视频| 色精品久久人妻99蜜桃| 成人漫画全彩无遮挡| 国产精品99久久99久久久不卡 | 在线观看国产h片| 下体分泌物呈黄色| 欧美变态另类bdsm刘玥| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| www.熟女人妻精品国产| 国产精品一二三区在线看| 两个人免费观看高清视频| 亚洲七黄色美女视频| 最新在线观看一区二区三区 | 在线 av 中文字幕| avwww免费| 满18在线观看网站| 国产激情久久老熟女| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 国产精品欧美亚洲77777| 99久国产av精品国产电影| 丁香六月天网| 高清黄色对白视频在线免费看| 十分钟在线观看高清视频www| 丝袜美足系列| 免费黄频网站在线观看国产| 男女下面插进去视频免费观看| 亚洲精品乱久久久久久| 老司机在亚洲福利影院| 宅男免费午夜| 操出白浆在线播放| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 观看av在线不卡| 午夜免费鲁丝| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 亚洲国产欧美在线一区| 一二三四在线观看免费中文在| 日韩精品免费视频一区二区三区| 这个男人来自地球电影免费观看 | 岛国毛片在线播放| 亚洲国产av新网站| 搡老乐熟女国产| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 在线观看www视频免费| 国产免费又黄又爽又色| www.av在线官网国产| 电影成人av| 街头女战士在线观看网站| 国产欧美日韩综合在线一区二区| xxx大片免费视频| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 日韩免费高清中文字幕av| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 蜜桃在线观看..| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 18在线观看网站| 一本色道久久久久久精品综合| 国产1区2区3区精品| 久久人人97超碰香蕉20202| 久久久国产精品麻豆| 亚洲国产av影院在线观看| netflix在线观看网站| 亚洲精品一区蜜桃| 久久99一区二区三区| 成人三级做爰电影| 亚洲精品日本国产第一区| 高清在线视频一区二区三区| 十八禁网站网址无遮挡| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 亚洲五月色婷婷综合| 一级a爱视频在线免费观看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 免费少妇av软件| 国产成人一区二区在线| 欧美xxⅹ黑人| 欧美精品一区二区免费开放| 日本wwww免费看| 久久久久人妻精品一区果冻| 高清欧美精品videossex| 新久久久久国产一级毛片| 国产在线视频一区二区| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 这个男人来自地球电影免费观看 | 久久人人97超碰香蕉20202| 久久毛片免费看一区二区三区| 免费高清在线观看日韩| 国产黄色免费在线视频| 免费不卡黄色视频| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 精品少妇内射三级| 日韩 亚洲 欧美在线| av在线app专区| 男女床上黄色一级片免费看| 又大又爽又粗| 国产1区2区3区精品| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲一码二码三码区别大吗| 久久热在线av| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 国产欧美亚洲国产| 两性夫妻黄色片| xxx大片免费视频| 日韩成人av中文字幕在线观看| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 日韩精品免费视频一区二区三区| 黄色视频不卡| 18在线观看网站| 亚洲欧洲日产国产| 99久国产av精品国产电影| 丝袜喷水一区| 亚洲成色77777| 亚洲天堂av无毛| 国产成人啪精品午夜网站| 午夜91福利影院| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲欧美成人精品一区二区| 电影成人av| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 国产1区2区3区精品| 超碰97精品在线观看| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 在线看a的网站| 亚洲av男天堂| 国产1区2区3区精品| 国产成人欧美| 国产成人精品福利久久| 大片电影免费在线观看免费| 纯流量卡能插随身wifi吗| 国产有黄有色有爽视频| av一本久久久久| 如何舔出高潮| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 亚洲精品乱久久久久久| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 美女视频免费永久观看网站| 日韩欧美一区视频在线观看| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 亚洲欧洲国产日韩| 91精品国产国语对白视频| 国产一级毛片在线| 国产一卡二卡三卡精品 | 日本色播在线视频| 黄片播放在线免费| 亚洲欧美激情在线| 精品人妻在线不人妻| 亚洲国产欧美一区二区综合| 少妇人妻久久综合中文| 国产成人av激情在线播放| 亚洲精品成人av观看孕妇| 一区二区日韩欧美中文字幕| 亚洲七黄色美女视频| 国产成人欧美在线观看 | 亚洲欧美成人综合另类久久久| 成人漫画全彩无遮挡| 97人妻天天添夜夜摸| 伦理电影大哥的女人| 在线看a的网站| 日韩中文字幕视频在线看片| 啦啦啦在线免费观看视频4| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 高清视频免费观看一区二区| 国产 一区精品| 校园人妻丝袜中文字幕| 一区二区三区四区激情视频| 欧美精品一区二区免费开放| 2018国产大陆天天弄谢| 亚洲综合精品二区| 老熟女久久久| 性高湖久久久久久久久免费观看| 中文欧美无线码| 国产片内射在线| 国产精品一区二区精品视频观看| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 国产有黄有色有爽视频| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 一区二区三区四区激情视频| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 国产在线视频一区二区| 午夜av观看不卡| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 晚上一个人看的免费电影| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 成人影院久久| 日本欧美视频一区| 亚洲国产av新网站| 老司机靠b影院| 国产成人精品久久二区二区91 | 久久人人97超碰香蕉20202| 中文天堂在线官网| netflix在线观看网站| 免费看不卡的av| 操美女的视频在线观看| 热re99久久精品国产66热6| 精品国产露脸久久av麻豆| 久久ye,这里只有精品| 国产日韩欧美亚洲二区| 久久精品亚洲av国产电影网| 日韩 亚洲 欧美在线| 久久久国产精品麻豆| www.熟女人妻精品国产| 日韩视频在线欧美| 亚洲国产av新网站| 欧美日韩亚洲高清精品| 最新的欧美精品一区二区| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 亚洲欧美成人精品一区二区| www.精华液| 乱人伦中国视频| 亚洲精品视频女| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 久久av网站| 国产男人的电影天堂91| 国产在线一区二区三区精| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 超碰成人久久| 黑丝袜美女国产一区| 黑人欧美特级aaaaaa片| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 亚洲综合色网址| 久久久精品区二区三区| 电影成人av| 久久精品国产综合久久久| 1024香蕉在线观看| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 老熟女久久久| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产av国产精品国产| 在线观看免费视频网站a站| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 欧美成人午夜精品| 男女之事视频高清在线观看 | 日韩欧美精品免费久久| 欧美激情极品国产一区二区三区| 亚洲情色 制服丝袜| 免费少妇av软件| 国产极品粉嫩免费观看在线| 亚洲精品国产区一区二| 最新的欧美精品一区二区| av不卡在线播放| 国产精品.久久久| 激情五月婷婷亚洲| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 精品国产一区二区久久| 如何舔出高潮| 最新的欧美精品一区二区| 免费日韩欧美在线观看| 国产精品一区二区在线观看99| 人人澡人人妻人| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 99热网站在线观看| 韩国精品一区二区三区| 国产极品粉嫩免费观看在线| 久久久久久久大尺度免费视频| 色精品久久人妻99蜜桃| 97人妻天天添夜夜摸| 欧美激情高清一区二区三区 | 亚洲第一区二区三区不卡| 国产成人免费无遮挡视频| 一区二区日韩欧美中文字幕| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产野战对白在线观看| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 无遮挡黄片免费观看| 免费在线观看黄色视频的| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 夫妻午夜视频| 国产色婷婷99| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 国产高清国产精品国产三级| 新久久久久国产一级毛片| 麻豆av在线久日| 亚洲精品av麻豆狂野| 精品国产一区二区三区四区第35| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 丰满迷人的少妇在线观看| 老汉色∧v一级毛片| 高清黄色对白视频在线免费看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 久久精品国产亚洲av涩爱| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 国产高清不卡午夜福利| 亚洲,一卡二卡三卡| 亚洲男人天堂网一区| 国产精品欧美亚洲77777| 国产野战对白在线观看| 性少妇av在线| 新久久久久国产一级毛片| 99热国产这里只有精品6| 在线观看www视频免费| 日韩av不卡免费在线播放| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 亚洲人成77777在线视频| 久久久久久久精品精品| 国产精品二区激情视频| 成人漫画全彩无遮挡| 两个人免费观看高清视频| 色综合欧美亚洲国产小说| 一个人免费看片子| 国产成人91sexporn| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 国产在视频线精品| 国产有黄有色有爽视频| 又黄又粗又硬又大视频| 51午夜福利影视在线观看| 精品卡一卡二卡四卡免费| 啦啦啦 在线观看视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产精品二区激情视频| 精品少妇久久久久久888优播| 尾随美女入室| 午夜免费鲁丝| 看免费成人av毛片| 久久久久久久精品精品| 欧美激情极品国产一区二区三区| 国产免费视频播放在线视频| 亚洲中文av在线| 国产高清国产精品国产三级| 亚洲国产精品999| 国产精品一区二区在线不卡| 免费在线观看完整版高清| 成人影院久久| 亚洲男人天堂网一区| 搡老乐熟女国产| 国产午夜精品一二区理论片| 制服人妻中文乱码| 欧美激情 高清一区二区三区| 爱豆传媒免费全集在线观看| 国产又爽黄色视频| 色综合欧美亚洲国产小说| 搡老岳熟女国产| 久久久久国产一级毛片高清牌| 久久久国产欧美日韩av| 爱豆传媒免费全集在线观看| 美女中出高潮动态图| 在线观看三级黄色| 午夜免费观看性视频| 亚洲精品国产一区二区精华液| 日本欧美视频一区| www.精华液| 日韩一区二区视频免费看| 国产激情久久老熟女| 精品一品国产午夜福利视频| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 精品国产一区二区三区四区第35| √禁漫天堂资源中文www| 国产淫语在线视频| 激情五月婷婷亚洲| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 最近中文字幕高清免费大全6| 十八禁网站网址无遮挡| 午夜福利视频精品| 大陆偷拍与自拍| 好男人视频免费观看在线| 免费高清在线观看日韩| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 精品免费久久久久久久清纯 | 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 青春草视频在线免费观看| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产又色又爽无遮挡免| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 99国产精品免费福利视频| 97精品久久久久久久久久精品| 大香蕉久久网| 多毛熟女@视频| 97精品久久久久久久久久精品| 亚洲av电影在线进入| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 久久久久国产精品人妻一区二区| 欧美人与善性xxx| e午夜精品久久久久久久| 日韩一区二区三区影片| 99国产综合亚洲精品| 久久久久久久久免费视频了| 男人添女人高潮全过程视频| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 一边摸一边做爽爽视频免费| 人体艺术视频欧美日本| 91老司机精品| 国产色婷婷99| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 欧美成人午夜精品| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 欧美变态另类bdsm刘玥| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 18禁动态无遮挡网站| 日本一区二区免费在线视频| 久久久国产欧美日韩av| 国产精品欧美亚洲77777| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 日日摸夜夜添夜夜爱| 久久精品人人爽人人爽视色| av不卡在线播放| 母亲3免费完整高清在线观看| 一二三四在线观看免费中文在| 大香蕉久久成人网| 久久久久久人人人人人| 国产成人91sexporn| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲精品国产色婷婷电影| 高清视频免费观看一区二区| 精品少妇内射三级| 满18在线观看网站| 青春草国产在线视频| 一区在线观看完整版| 自线自在国产av| 一本色道久久久久久精品综合| 久久婷婷青草| 午夜免费鲁丝| 人体艺术视频欧美日本| 国产黄色视频一区二区在线观看| 街头女战士在线观看网站| 久久久久久人妻| 色吧在线观看| 另类亚洲欧美激情| 日日爽夜夜爽网站| 久久人妻熟女aⅴ| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲天堂av无毛| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产精品二区激情视频| 午夜91福利影院| 天天操日日干夜夜撸| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 曰老女人黄片| 国产黄频视频在线观看| 国产在线一区二区三区精| 在线观看三级黄色| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 亚洲av欧美aⅴ国产| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 大片免费播放器 马上看| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 一区二区三区激情视频| 日韩制服骚丝袜av| 午夜福利乱码中文字幕| 久久精品久久精品一区二区三区| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 国产精品偷伦视频观看了| 国产爽快片一区二区三区| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 高清不卡的av网站| 国产免费福利视频在线观看| 国产亚洲一区二区精品| 精品一区二区免费观看| 精品一品国产午夜福利视频| 久久青草综合色| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 一二三四在线观看免费中文在| 日本午夜av视频| 伊人久久国产一区二区| 欧美国产精品一级二级三级| 岛国毛片在线播放| 在现免费观看毛片| 国产黄频视频在线观看| 涩涩av久久男人的天堂| 欧美少妇被猛烈插入视频| 久久精品国产亚洲av涩爱| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 国产精品 国内视频| 亚洲av综合色区一区| 性少妇av在线| 热99久久久久精品小说推荐| 嫩草影院入口| 国产成人精品久久二区二区91 | a级毛片在线看网站| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产男人的电影天堂91| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 国产在视频线精品| 久久99精品国语久久久| 涩涩av久久男人的天堂| 国产片内射在线| videosex国产| 亚洲欧美一区二区三区国产| 久久久久精品久久久久真实原创| 久久婷婷青草| 卡戴珊不雅视频在线播放| 亚洲一码二码三码区别大吗| 欧美成人精品欧美一级黄| 成年女人毛片免费观看观看9 | 国产在视频线精品| 免费人妻精品一区二区三区视频| 乱人伦中国视频| 欧美少妇被猛烈插入视频| 国产精品.久久久| 丝袜脚勾引网站| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产成人系列免费观看| 黄片播放在线免费| 男女之事视频高清在线观看 | 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 亚洲精品国产色婷婷电影| 老汉色av国产亚洲站长工具| 日本欧美国产在线视频| 制服诱惑二区| 国产免费又黄又爽又色| 色视频在线一区二区三区| 叶爱在线成人免费视频播放| 国产亚洲av高清不卡| 日本wwww免费看| 久久毛片免费看一区二区三区| 精品卡一卡二卡四卡免费| 1024视频免费在线观看| www.自偷自拍.com| 国产精品 欧美亚洲| 成人亚洲精品一区在线观看| 亚洲五月色婷婷综合| 日本vs欧美在线观看视频| h视频一区二区三区| 国精品久久久久久国模美| 欧美精品一区二区大全| 亚洲美女搞黄在线观看| 男女高潮啪啪啪动态图| 色网站视频免费| 秋霞在线观看毛片| 成人国产av品久久久| 国产片内射在线| 亚洲成人av在线免费| 青春草国产在线视频| 久久ye,这里只有精品| 99re6热这里在线精品视频| 日本欧美国产在线视频| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 成年动漫av网址| 国产成人免费无遮挡视频| 久久免费观看电影| 国产乱人偷精品视频| 中国国产av一级| 黄频高清免费视频| 国产精品久久久久久精品古装| xxx大片免费视频| 黄色一级大片看看| 水蜜桃什么品种好| 久久这里只有精品19| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 午夜激情久久久久久久| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 久久性视频一级片| 韩国精品一区二区三区| xxx大片免费视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 午夜福利一区二区在线看| 午夜91福利影院| 91aial.com中文字幕在线观看| 欧美97在线视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 亚洲av中文av极速乱| 一个人免费看片子| 国产av国产精品国产| 麻豆av在线久日| 无遮挡黄片免费观看| av国产精品久久久久影院| 一级片免费观看大全| 新久久久久国产一级毛片| 91老司机精品| 精品福利永久在线观看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 我的亚洲天堂| 电影成人av| 精品亚洲成国产av| 亚洲色图综合在线观看| 午夜日本视频在线| 亚洲欧美色中文字幕在线| 丁香六月欧美| 超色免费av| 亚洲国产看品久久| 国产免费一区二区三区四区乱码| 91aial.com中文字幕在线观看| 成年动漫av网址| 咕卡用的链子| 男人操女人黄网站| 亚洲人成网站在线观看播放| 精品久久久精品久久久| 观看av在线不卡| 免费看不卡的av| 热99国产精品久久久久久7| 日本一区二区免费在线视频| 黄片小视频在线播放| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 日韩制服骚丝袜av|