降脂類中藥降脂成分及降脂機(jī)制的研究進(jìn)展

李丹 ，董開心 ，劉燕華 ，許軍 ，李銘東

（1.江西省婦幼保健院藥劑科，南昌 330006；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，南昌 330004）

如今由于人類飲食結(jié)構(gòu)不當(dāng)、運(yùn)動(dòng)缺乏、遺傳因素以及糖尿病等所致的高脂血癥已逐漸變成一種常見的臨床疾病，是威脅人類生命健康的“三大殺手”之一。國(guó)家膽固醇教育規(guī)劃（CCEP）確定，膽固醇（TC）＜5.18mmol/L 為正常值，甘油三酯（TG）＜2.26mmol/L是正常值，當(dāng)血清或血漿中的TC或TG超過正常值時(shí)，稱之為高脂血癥[1]。目前，高脂血癥的主要治療手段是化學(xué)藥物，經(jīng)典的化學(xué)降脂類藥物主要有他汀類、貝特類、依折麥布、膽酸螯合劑等，雖然這些降血脂類藥物臨床治療效果明顯，但作用靶點(diǎn)單一，容易引起不良反應(yīng)，如大劑量的他汀類藥物會(huì)引起血糖紊亂，橫紋肌溶解，肝功能異常等[5]。相對(duì)而言，中藥在高脂血癥的治療方面歷史悠久，安全性高，多途徑，價(jià)格低廉，且可多方聯(lián)合應(yīng)用，同時(shí)達(dá)到降血脂，抗氧化，降血糖，增強(qiáng)免疫力等標(biāo)本兼治的作用[4]，所以逐漸受到患者和醫(yī)生的重視。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)常見降脂類中藥主要集中分布于具有補(bǔ)益肝腎、活血化瘀、利水滲濕、消食降脂等作用的中藥內(nèi)[3]。筆者在此基礎(chǔ)上，通過查閱統(tǒng)計(jì)藥智網(wǎng)平臺(tái)、《中國(guó)藥典》、CNKI等數(shù)據(jù)庫，對(duì)所得的降脂復(fù)方中成藥的組方藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，總計(jì)得到47種降脂類復(fù)方，64味單藥，再對(duì)高頻單藥從降脂成分與機(jī)制兩個(gè)方面做出綜述，并分析中藥在降脂方面的應(yīng)用。

1 高脂血癥的形成及降脂機(jī)制

高脂血癥是指血液中的脂質(zhì)濃度異常升高，包括TG高癥、TC高癥，TC和TG兩高癥，還有一種低密度脂蛋白（LDL-C）過高引起的脂質(zhì)異常血癥。高脂血癥的衍生疾病有動(dòng)脈粥樣硬化（AS）、冠心病和其他一些外周血管疾病等，所以控制血脂在適當(dāng)水平，不僅可以預(yù)防和減少動(dòng)脈粥樣硬化，而且可以減少心病等心血管事件的發(fā)生。

從中醫(yī)的病因病機(jī)角度來講[4]，高脂血癥大多與飲食不節(jié)、過逸少勞、情志內(nèi)傷、痰濁不化、瘀血阻滯、臟腑失調(diào)等有關(guān)，常見病位為脾，腎，肝；主要病性有痰、血瘀、濕、氣陰兩虛、氣滯、陽虛、火（熱）等。研究認(rèn)為高血脂癥的中醫(yī)辨證和用藥規(guī)律與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的血清TG、TC、LDL-C、高密度脂蛋白（HDL-C）、凝血酶原時(shí)間（PT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）等指標(biāo)的變化量以及3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶 （HMG-COA）、膽固醇特殊轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NPC1L1）、膽固醇 7α-羥化酶（CYP7A1）、脂蛋白酯酶（LPL）、肝酯酶（HL）、胰脂肪酶（LPS）等蛋白的表達(dá)量密切相關(guān)[2，11]。

目前降血脂機(jī)制主要有以下四種途徑：

1.1 影響TC途徑 HMG-COA還原酶是TC合成過程中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，AMPK信號(hào)通路的激活會(huì)使HMG-COA還原酶磷酸化，所以抑制AMPK信號(hào)通路，抑制HMG-COA還原酶的活性，可阻止內(nèi)源性TC的合成。CYP7A1是TC膽汁酸（TBA）代謝的關(guān)鍵酶，它的含量增加會(huì)促進(jìn)TC向TBA的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)TC代謝，所以上調(diào)CYP7A1 mRNA的表達(dá)量可達(dá)到降脂目的[7-10]。

外源性的TC來源于腸道吸收的食物中，在腸粘膜吸收TC的過程中NPC1L1起到至關(guān)重要的作用，選擇性地抑制NPC1L1活性，可有效減少腸道內(nèi)TC的吸收，降低血清TC的含量。膽酸鹽(BAs)是肝臟中合成的一種兩性TC類似物，會(huì)增加外源性TC的吸收，部分降脂類化學(xué)成分便通過與Bas的結(jié)合而影響脂質(zhì)在腸道內(nèi)的消化與吸收，使BAs排出體外，促使TC向BAs的轉(zhuǎn)化，降低TC的含量[6]。

TC主要分為兩類：HDL-C和LDL-C，其中LDL-C俗稱為“壞的TC”，當(dāng)其過量時(shí)，氧化修飾過的oX-LDL便沉積在血管內(nèi)壁上形成斑塊，是致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。而HDL-C被俗稱為“好的TC”，可轉(zhuǎn)載沉積的TC到肝臟進(jìn)行代謝，是抗動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素。卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（LCAT）是一種血漿酶，它既可以催化成熟HDL蛋白的生成，升高HDL-C的水平，又可以通過轉(zhuǎn)運(yùn)TC，加速TC分解代謝[10]。

1.2 影響TG途徑 食物中的TG在小腸中被LPS分解為脂肪酸和3-單酰基甘油酯，從而被機(jī)體吸收，所以抑制LPS活性，使食物中的TG不能被水解，使機(jī)體不能對(duì)TG吸收。激素敏感性甘油三酯脂肪酶（HSL）是脂肪分解過程中的限速酶，它的磷酸化會(huì)促進(jìn)脂肪動(dòng)員過程，將TG水解為甘油二酯及游離酯酸，減少血液循環(huán)中的TG含量。 肝素化血漿總酯解酶（PHTA）兼具LPL和HL的活性，可加快血清中TG和其他含有TG脂蛋白的代謝[7]。

1.3 同時(shí)影響TC和TG途徑 HL和LPL均屬于糖蛋白，后者屬于絲氨酸活性酶類受過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPAR-α）的激活，兩者功能相似，均可催化乳糜顆粒（CM）和VLDL顆粒中的TG分解為脂肪酸和單酸甘油酯，導(dǎo)致游離磷脂和未脂化TC轉(zhuǎn)移并合成HDL-C。

1.4 基因組學(xué)干預(yù) 有研究表明LIMA1基因突變可能會(huì)對(duì)降血脂藥物的研究帶來新的思路，該研究發(fā)現(xiàn)家族性低血脂成員體內(nèi)LIMA1基因缺失突變K306fs[26]，血漿中TC總量和LDL-C水平普遍較低，且患有AS等心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)低于普通群體。實(shí)驗(yàn)表明LIMA1通過介導(dǎo)小腸上皮細(xì)胞NPC1L1蛋白和肌球蛋白（myosin Vb）蛋白的相互作用，參與NPC1L1蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，從而降低TC的吸收。

2 高頻降脂類中藥降脂成分及降脂機(jī)制

歷代中醫(yī)學(xué)大家認(rèn)為高血脂癥為本虛標(biāo)實(shí)，屬“血瘀”、“痰濁”等范疇，該病癥分為痰濁內(nèi)阻證、脾虛濕盛證、氣滯血瘀證和肝腎陰虛證，故治療時(shí)多采用具有滋陰養(yǎng)血、活血化瘀、補(bǔ)益肝腎、消食降脂、清熱解毒等作用的藥物。

對(duì)統(tǒng)計(jì)所得64味單藥，進(jìn)行頻率統(tǒng)計(jì)，總計(jì)頻率為200，對(duì)功效歸屬統(tǒng)計(jì)分析后作高頻藥效歸屬三維柱狀圖，取排名前5的高頻降脂類中藥功效歸屬分別為補(bǔ)虛類、活血化瘀類、消食類、清熱類、利水滲濕類，見圖1。對(duì)上述歸屬項(xiàng)下的單藥進(jìn)行頻率分析并作頻率分布極坐標(biāo)柱狀圖，見圖2（a、b、c）。通過上述統(tǒng)計(jì)分析后對(duì)高頻單藥分布規(guī)律作圖，見圖3，取排名前5的單藥分別為山楂、何首烏、丹參、決明子、澤瀉。

圖1 高頻藥效歸屬三維柱狀圖

圖2 功效歸屬項(xiàng)下單藥頻率極坐標(biāo)柱狀圖

圖3 高頻降脂類單藥餅狀圖

2.1 山楂的降脂成分與機(jī)制 山楂為藥食同源植物之一，別名紅果、棠棣、綠梨、北山楂，為薔薇科植物山里紅 (Crataegus pinnatifida Bge.Var.major N.E.Br.)或山楂(Crataegus pinnatifida Bge.)的干燥成熟果實(shí)，味酸、甘，微溫，歸脾、胃、肝經(jīng)，最早記載于《本草經(jīng)集注》，具有化濁降脂、消食健胃、行氣散瘀之效，主含黃酮類、黃烷及其聚合物類、三萜類和有機(jī)酸類等多種化學(xué)成分，現(xiàn)代藥理學(xué)證明上述化學(xué)成分主要具有調(diào)節(jié)血脂、保肝、降壓、助消化、強(qiáng)心、抗氧化、抗腫瘤、抗菌等作用，黃酮類單體如槲皮素，金絲桃苷等可協(xié)同作用抑制HMGCoA還原酶活性，抑制TC合成，調(diào)節(jié)LDL-R的轉(zhuǎn)錄水平，降低血清中 TG和 LDL-C的含量[21，22]。Kwok等[25]在研究過程中給予模型組80%乙醇山楂提取物（主要含有綠原酸、金絲桃苷、異槲皮素、槲皮素），發(fā)現(xiàn)模型組血清中TC含量降低、大動(dòng)脈恢復(fù)舒張、動(dòng)脈粥樣硬化癥狀改善、肝臟脂質(zhì)減少，推測(cè)其作用機(jī)制可能是通過上調(diào)肝臟CYP7A1 mRNA表達(dá)促進(jìn)肝臟內(nèi)TC的轉(zhuǎn)化。Niu等[23]通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究服用了山楂黃酮類提取物的高脂模型小鼠，肝臟內(nèi)PPAR-α和β-氧化相關(guān)酶的表達(dá)量增加，脂肪氧化降解增加，血脂水平減少。熊果酸和齊墩果酸等山楂三萜類化合物協(xié)同作用可以在一定程度上降低LDL-C水平，升高HDL-C水平，增強(qiáng)降脂酶的活性，增加TG的被吞噬量，抑制LCAT活性，抑制TC的合成。山楂果膠五糖（HPPS）在一定程度上可以通過促進(jìn)TC的排泄，而降低小鼠血清TC、LDL-C和肝臟TC水平。

2.2 何首烏的降脂成分與機(jī)制 何首烏為蓼科植物何首烏Polygonum multiflorum Thunb.的干燥塊根，性微溫，歸肝、心、腎經(jīng)。生首烏味甘、苦、性平，具解毒消癰、截瘧、潤(rùn)腸通便的功效，用于風(fēng)疹瘙癢、久瘧體虛、腸燥便秘等癥，制首烏味甘、澀、微溫，具有化濁降脂、補(bǔ)益精血、固腎烏須之效，常用于治療血虛萎黃、高脂血癥等[12]。何首烏的主要活性成分有蒽醌類、二苯乙烯類、磷脂類、黃酮類和酚類等[13]，其中多羥基二苯乙烯化合物——2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷 (TSG)是何首烏中主要的水溶性成分，也是何首烏的質(zhì)量控制指標(biāo)，該成分具有抗氧化，降血脂，保護(hù)血管上皮細(xì)胞等生物活性，有研究證明證明該化合物是何首烏調(diào)血脂的主要活性成分之一，調(diào)脂機(jī)制可能是通過調(diào)控LDL-RmRNA的表達(dá)，從而降低血清TC和LDL-C含量[15]。此外，有研究認(rèn)為TSG可增加血清中HDL-C、一氧化氮（NO）和超氧化物歧化酶（SOD）的含量，降低 TC、TG、LDL-C 和丙二醛（MDA）的含量以及TC/HDL-C的比率，減少血管內(nèi)膜的脂質(zhì)浸潤(rùn)，通過抗氧化實(shí)現(xiàn)調(diào)脂作用。何首烏的蒽醌類成分也可以通過瀉下作用，抑制脂質(zhì)的吸收，加速TC的代謝，影響HMG-CoA還原酶以及CYP7A1活性，抑制內(nèi)源性TC的合成，促進(jìn)膽汁酸的排出。首烏中其他各類化學(xué)成分如總苷、多糖、游離蒽醌等化合物在不同配比之下聯(lián)合應(yīng)用的降脂效果也有所差別[14]。

2.3 丹參的降脂成分與機(jī)制 丹參是常用活血化瘀類藥，以其為君藥的復(fù)方丹參滴丸在臨床上多與其他降脂類化學(xué)成分配伍應(yīng)用以達(dá)到更有效的治療[16]。 丹參（Salvia miltiorrhiza Bge.）又稱赤參、紫丹參、紅根等，唇形科鼠尾屬植物丹參的干燥根及根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》。丹參味苦，微寒，具有通經(jīng)止痛、活血化瘀、清心除煩、涼血消癰等功效，常用于治療瘀血諸證、心悸失眠、癤癰腫毒、熱病煩躁、熱痹疼痛、胸痹心痛、脘腹脅痛等。丹參的主要有效成分包括脂溶性丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、隱丹參酮及丹參素、丹酚酸等，現(xiàn)代藥理研究表明丹參提取物具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗心律失常、抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善微循環(huán)等藥理作用[17]，其中以丹參酮和丹參素對(duì)心血管藥理作用的研究較為廣泛[18，19]，該成分在臨床上常與他汀類降脂藥聯(lián)合應(yīng)用治療心血管周邊疾病。李士俠[10]通過高脂血癥大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，水溶性丹參素具有降低高脂血癥模型大鼠血脂水平的作用，其降脂機(jī)制可能是上調(diào)LCAT和CYP7A1基因和載脂蛋白 （apoA）、下調(diào)apoB，促進(jìn) HDL-C的轉(zhuǎn)運(yùn)作用，同時(shí)減輕肝臟脂肪病變。高云飛[20]在實(shí)驗(yàn)過程中在對(duì)高血脂癥模型大鼠給予丹參酮ⅡA磺酸鈉治療后，利用Western blot技術(shù)檢測(cè) PI3K、p-Akt、p-mTOR 及 Beclin1 蛋白的表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)PI3K、p-Akt、p-mTOR蛋白水平上調(diào)，Beclin1蛋白表達(dá)水平下調(diào)，由此得出，丹參酮ⅡA可能通過調(diào)控PI3K/Akt/mTOR自噬信號(hào)通路，增強(qiáng)模型大鼠肝臟的自噬水平，減少肝內(nèi)脂質(zhì)沉積。

2.4 澤瀉的降脂成分與機(jī)制 澤瀉湯為 《金匱要略》中常用的降脂方，研究認(rèn)為澤瀉湯的降血脂機(jī)制可能是通過抑制HMG-CR、脂肪酸合成酶（Fasn）的表達(dá)，抑制TC的合成，降低血清 TC、TG等生化指標(biāo)。澤瀉在《神農(nóng)本草經(jīng)》為上等藥品，它是澤瀉科植物澤瀉 [Alisma orientatlis(Sam.)Juzep.]的干燥塊莖，其性寒，味甘、淡，入腎、膀胱經(jīng)，具有利水滲濕、泄熱、化濁降脂等功效，用于高脂血癥、小便不利、水腫脹滿、泄瀉尿少、痰飲眩暈、熱淋澀痛等病癥。三萜類和倍半萜類是澤瀉萜類化合物的主要化學(xué)成分，前者主要包括澤瀉醇A、澤瀉醇B及澤瀉醇對(duì)應(yīng)的乙酸酯，后者有環(huán)氧澤瀉烯，澤瀉萜醇A、B、C等愈創(chuàng)木烷型化合物，其中三萜類化合物中以澤瀉醇A-24-醋酸酯的降脂作用最強(qiáng)。澤瀉的醇提物、水提物、乙酰澤瀉醇A、乙酰澤瀉醇B均有良好的降血脂作用，能顯著減少高脂飲食大鼠血清 TC，TG和LDL-C水平，升高HDLC濃度，降低HMG-CoA還原酶活性，促進(jìn)肝臟分泌apoB，且存在劑量依賴性關(guān)系。醇提取物的降脂作用可能與影響高血脂大鼠溶血磷脂酰膽堿類(Lyso PCs)血清水平有關(guān)，水提取物的降脂機(jī)制可能與下調(diào)脂肪形成轉(zhuǎn)錄因子PPARs和相關(guān)基因C/EBPβ，AP2表達(dá)，下調(diào)肝臟二脂酰甘油酰基轉(zhuǎn)移酶2（DGAT2）及Fasn表達(dá)，減少與細(xì)胞自噬相關(guān)的蛋白和基因表達(dá)有關(guān)[27.28]。澤瀉總?cè)平M實(shí)驗(yàn)小鼠與正常飼養(yǎng)對(duì)照組差異基因超過2800個(gè)，包括調(diào)控脂代謝的PPARα和調(diào)控糖代謝的PPARγ，這說明可能存在能同時(shí)激活PPARα、PPARγ受體，或者調(diào)控CYP7A1和CYP8B1的物質(zhì)，這也說明澤瀉三萜降脂作用多信號(hào)、多途徑、多靶點(diǎn)的[29]。

2.5 決明子的降脂成分與機(jī)制 決明子也是藥食同源植物，豆科植物決明(Cassiaobtusifolia L.)的干燥成熟種子，性味甘、苦、咸、微寒，歸肝、大腸經(jīng)，具有清熱明目、潤(rùn)腸通便之效。決明子的主要活性成分為蛋白質(zhì)、多糖、蒽醌類化合物和苯并吡咯酮類等，其中蒽醌類物質(zhì)是決明子降血脂的有效部位。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)決明子可能通過蒽醌類化合物的導(dǎo)瀉作用，減少外源性脂質(zhì)的吸收，增加其排瀉，減少內(nèi)源性TC的合成，降低血清TC、TG及LDL-C水平，提高HDL-C水平，有一定的量-效關(guān)系。Mei Lu等[30，31]發(fā)現(xiàn)降TC益生菌和蒽醌類物質(zhì)聯(lián)合應(yīng)用可上調(diào)CYP7A1、LDL-R和法尼基衍生物X受體（FXR），下調(diào) HMG-CR 的表達(dá)，上調(diào) PPAR-α 水平，下調(diào)SREBP-1C水平，調(diào)節(jié)肝臟內(nèi)脂質(zhì)代謝。

3 討論

雖然，目前在降血脂類藥物的臨床應(yīng)用方面，化學(xué)藥物仍然占據(jù)著巨大的市場(chǎng)，但中藥在降血脂方面有著悠久的歷史和獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，標(biāo)本兼治的優(yōu)點(diǎn)較為突出，這也是化學(xué)藥所不能比擬的。本文通過統(tǒng)計(jì)中藥在調(diào)脂復(fù)方中的應(yīng)用頻率，總結(jié)分析了丹參、何首烏、山楂等五味中藥的降脂成分主要有蒽醌類，黃酮類，萜類等，這類成分的結(jié)構(gòu)特征大都含有酯基、羥基與羧基，推測(cè)這些活性成分可能對(duì)某些蛋白具有相同的藥效團(tuán)模型，這也許會(huì)對(duì)降脂類活性成分的結(jié)構(gòu)優(yōu)化有一定的參考意義。

降脂類中藥的發(fā)展研究正處于瓶頸期，由于降脂類中藥的活性成分和作用機(jī)理等研究?jī)?nèi)容尚不明確，導(dǎo)致無法長(zhǎng)期監(jiān)控降脂類單藥及復(fù)方藥物的臨床藥理活性數(shù)據(jù)和不良反應(yīng)等數(shù)據(jù)，所以關(guān)于中藥有效活性成分的藥代動(dòng)力學(xué)研究也相應(yīng)較少。未來我們應(yīng)該加強(qiáng)降脂類中藥活性成分的分離與鑒定，深入研究中藥活性成分降脂機(jī)制，利用中藥成分多靶點(diǎn)，多途徑的作用特點(diǎn)，加強(qiáng)中藥與化學(xué)藥物以及中藥復(fù)方之間的聯(lián)合應(yīng)用，不斷完善中藥降脂類活性成分的優(yōu)化改造，拓寬中藥在降血脂領(lǐng)域的研究，提高中醫(yī)藥在高血脂癥領(lǐng)域的應(yīng)用地位。